靶向AR的小分子拮抗剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤之一，具有很高的发病率和死亡率，目前，前列腺癌的发病原因及发病机制尚无完明确的定论。但显而易见的是前列腺癌的高发人群集中于老年人，而且年龄越大发病率越高。大量的研究发现，睾丸发育不良或无睾丸的人不发生前列腺肥大，也就不发生前列腺癌，说明前列腺癌的发生发展与男性睾丸和雄激素有着密切的关系。

阻断雄激素受体对于治疗前列腺癌是一个很好的策略。目前对于前列腺癌的前期治疗主要是雄激素剥夺治疗（ADT），主要通过手术去势或者药物去势，药物去势又包括：抗雄激素或促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂。虽然雄激素剥夺治疗能够使病人缓解2-3 年，但大部分病人最终都会不可避免的发展成更为严重的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

多种因子及信号通路参与了CRPC 的形成，尤其是一些生理、生化因子在CRPC 的发展演变中扮演重要角色。生理学上认为睾丸以外的器官或组织仍有合成激素的功能，例如肾上腺，肾周脂肪组织以及前列腺癌细胞本身，导致手术去势治疗失效。生化机制则包括核转录因子kappa;B/p52 信号增强、蛋白激酶磷酸化、诱导Her2/Raf1/丝裂原－活化蛋白激酶信号通路，即MAPK/AP-1 轴，启动信号级联放大使雄激素受体活化。雄激素受体（AR）是一种配体依赖型的反式转录调节蛋白，属于核受体超家族中的类固醇受体。人类的AR 基因被定位于X 染色体上，包含8 个外显子7个内含子，全长约90kb，编码919 个氨基酸。AR 由4 个结构域组成：氮末端结合区（NTD），DNA 结合区（DBD）, 铰链区（H）以及碳末端配体结合区（LBD）。NTD 控制AR 的转录，此区域保守性差，结构也与其他甾体类受体不同。NTD 还存在一个CAG 三核苷重复序列，该序列重复次数在19-23 次，重复次数的多少通过影响AR 的转录活性，进而影响蛋白质的合成和其他生物功能。LBD 位于AR 的碳端，是配体与AR 结合的区域，决定配体与AR 结合的特异性。配体与LBD 结合后，AR 便处于一种激活状态。

一般情况下，未活化的AR 位于细胞质中与热休克蛋白90结合。当内源性配体二氢睾酮与AR 结合，导致AR 与Hsp90 脱离，促进配体结合区LBD 的螺旋12（H12）易位，并且与螺旋3、4、5 形成一个疏水性口袋，称作激活功能区域（AF-2），进而与氮末端的肽序列（FQNLF）结合。AR 二聚体化并且进入细胞核，然后与雄激素调节基因的雄激素响应原件结合促进共活化物的生成。最后，NTD 和AF-2 区域与共活化物结合诱导细胞生长。

随着对CRPC 发生机制的深入理解，研究人员发现了许多新的作用靶点和信号通路。许多新的药物目前正处在临床研究阶段，还有一些药物已经被FDA 批准上市治疗CRPC，比如：阿比特龙，恩扎鲁胺，镭-223.这些药物都有其独特的作用机制以及很好的治疗效果。

目前，最大的挑战依然是：患者长时间用药以后带来的耐药性问题。这是留给研究人员急需解决的一个难题。因此，本课题以和CRPC 关系最密切的AR 作为治疗靶点，以第二代雄激素受体拮抗剂作为指导，利用药物化学的各种手段，设计改造出活性更优、毒性更小的新型AR 结构剂。同时，在这个过程中，我们希望可以进一步明确AR 拮抗剂和靶标的作用方式，完善目前AR 拮抗剂的构效关系，期望能够为突破现有AR 拮抗剂耐受做出一点贡献。

1. 要解决的问题

Enzalutamide 作为目前唯一已上市的第二代雄激素受体拮抗剂，其在治疗去势抵抗性前列腺癌方面确实表现出很好的疗效。但临床研究发现，其也有一定的缺陷主要表现在药代动力学方面如：药物浓度分布不均，正常组织中的药物浓度甚至高于肿瘤组织，同时其还会透过血脑屏障进入中枢神经系统，常伴有癫痫等副作用。因此，本论文拟解决的关键问题就是：改善恩扎鲁胺分子药代动力学性质。

1. 可行性分析

本论文所在的指导实验室为江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室。有较强的有机合成和新药设计研究的力量，研究团队由中国药科大学药物化学学科及生物学学科的博士和硕士组成，并获得校内外多位专家的科研指导，专业及研究方向与本项目密切相关。