智能纳米囊泡溶解胆固醇结晶治疗动脉粥样硬化文献综述

开题报告内容：

1. 选题的目的和意义

动脉粥样硬化( Atherosclerosis ，AS)是动脉硬化中最重要的一个类型，基本损害是动脉内膜局部呈斑块状增厚，故又称动脉粥样硬化性斑块或简称斑块，最终导致它们的管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡。人体不同部位的动脉都有发病的可能，其中主动脉和冠状动脉比较容易发生较严重的动脉粥样硬化，疾病后期所引发的斑块脱落和栓塞是导致急性冠脉综合征、心肌梗死、中风等心血疾病的直接原因，所以对于动脉粥样硬化的干预具有重要临床意义。

AS的大致疾病发生机制为：血液中脂质、胆固醇水平增高导致低密度脂蛋白LDL升高，LDL上的载脂蛋白APOb100有正电性粘附滞留于内皮，被内皮、SMC分泌的活性氧物质氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL）。诱发内皮细胞上调炎症、黏附和趋化因子的表达，同时也通过与血小板上的CD36受体结合激活血小板促进血小板的黏附和招募，进一步的炎症反应促进炎症细胞（主要是单核细胞）的趋化和分化形成最初的脂肪斑纹，里面包含T细胞和泡沫化的巨噬细胞等。随着细胞碎片、凋亡细胞、和胆固醇结晶的聚集形成坏死核心，表面覆盖由胶原和活化的平滑肌细胞等组成的纤维帽。最后随着巨噬细胞、肥大细胞的不断浸润入斑块，以及其产生的炎症介质和酶的作用使斑块不稳定而破裂。斑块的脱落和栓塞是导致很多心血管疾病的直接原因。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种生物相容性良好的可降解的功能高分子有机化合物，在体内降解生成的乳酸单体可以作为能量代谢物质参与三羧酸循环，不会引起明显的炎症反应、免疫反应与细胞毒性反应，可以延缓药物的释放时间，提高药物半衰期，降低药物毒性等，并且长期使用也不会在体内产生蓄积，是一种良好的药物载体材料。

微囊(Microcapsules），是指利用天然或合成的高分子材料作为壳材料，将药物或者活性物质作为核材料包裹成为直径在1~1000mu;m之间的微小壳核结构的容器，具有保护核材和长效缓释的特点，可以显著地降低药物的副作用、提高药物吸收率以及延长药物作用时间等。用PLGA制备纳米微囊，可以将这些优点加以结合，是一种在药物输送、靶向治疗、可控激发和荧光成像方面具有巨大的应用价值的载体。

本课题通过构建载药PLGA纳米囊泡，使其输送到斑块部位释放对胆固醇有溶解和增溶能力的药物，从而溶解斑块内部的胆固醇结晶，对动脉粥样硬化起到治疗作用。

1. 实验方法
2. 制备方法

制备纳米囊泡有很多方法，最常用的有乳化法，按照乳剂的类型可分为单乳化法（O/W型、W/O型和O/O型）和复乳化法（W/O/W型和O/W/O型）两种。

单乳化法通常是先将药物与一相溶液互相混合溶解后，采用机械揽拌或震动的方式与另一不互溶相溶液混合成乳剂，再利用有机溶剂挥发最后形成固化微囊的一种技术。但单乳化法制备的载药微囊的表面往往附着了大量的药物晶体，会有相当一部分的药物最终扩散到水中，因此导致药物的包裹率和包封率不高。在包裹水溶性药物时，由于乳化和干燥过程中药物很容易从油水界面扩散到水相中，导致药物载药率大幅下降，因此使用单乳化法基本无法实现。

在制备包裹水溶性药物的微囊时，复乳化是最常用的方法。复乳化的微囊主要类型是W/O/W型（水/油/水）。首先，药物溶解或者悬浮于水溶液中，壳材料溶解于油溶液中，再将水溶液I和油溶液混合、揽拌乳化形成W/O型初乳。W/O型初乳再与添加有表面活性剂的水溶液I乳化形成W/O/W型复乳，再通过清洗、离心、冻干等方式挥发有机溶剂和水后，固化即可得W/O/W型载药微囊。

1. 形态与性质表征

载药微囊的形态结构对微囊的性质和应用至关重要。载药微囊的形态结构的表征主要分别内部壳核结构的表征和三维形貌的表征等。具有均匀壳核结构的微囊在体外释放时呈现零级释放曲线，能够有效减少突释效应的产生，延长有效药物浓度作用时间。光滑球形微囊由于壳结构致密、形状规则、性质稳定，因此在药物缓释领域的应用广泛。