一、背景知识1、眼后段给药系统的发展以及存在的问题 眼睛按其解剖结构可分为眼前段和眼后段两部分，眼前段主要包括角膜、前房、虹膜睫状体以及晶状体，眼后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜以及视神经。眼后段疾病的治疗较眼前段疾病更为复杂且挑战性更大，很多引起视力障碍甚至失明的眼部疾病都发生在眼后段，例如老年性黄斑变性（AMD）、增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）、糖尿病黄斑水肿（DME）以及糖尿病视网膜病变（DR）等[1] 。对于大部分眼后段疾病的治疗，视网膜和脉络膜是主要的治疗靶点，但是由于眼部独特的解剖学以及生理学屏障，包括静态屏障（角膜层、房水屏障以及血-视网膜屏障）以及动态屏障（脉络膜和结膜血流、淋巴清除以及泪液稀释），经传统给药方式，药物难以到达视网膜发挥疗效，因而眼后段给药一直是困扰医药研究者的一大难题。2、层状双金属氢氧化物(layered double hydroxides，LDHs) LDHs来源于天然矿物材料，是一类典型的阴离子型层状材料, 具有稳定的金属氢氧化物层和可交换的层间阴离子, 在碱催化、催化剂载体、生物医药、离子交换、吸附材料等领域有着广阔的应用前景。LDHs其结构组成通式为[M2 1-x M3 x (OH)2]x An -x/n mH2O，其中，M2 为二价金属阳离子，如Mg2 、Fe2 、Cu2 、Zn2 、Ca2 等；M3 为三价金属阳离子，如Al3 、Fe3 等；An-为可交换的阴离子。 LDHs 应用于药物传递系统，具有其独特优势：1）良好的好的生物相容性，毒性低并可降解，正在迅速取代第1代氢氧化铝类传统抗酸药:2)片层带有正电荷，通过阴离子交换形成不同类型的药物/生物分子-LDHs纳米复合物，且LDHs 的阴离子交换容量较高，从而表现出较高载药量的特性；3)在不同的pH 条件下，LDHs 释放层间药物分子的速度和机制皆不同，故可通过控制LDHs 在体内的释放部位，实现药物的缓控释；4)LDHs 本身粒径较小，具有较大的比表面积和表面电荷密度，故可通过调控主体片层的化学组成及与层间所形成组装体的粒径和形态,使LDHs 能适用于各种类型的递药系统；5）由于LDHs 粒径小、比表面积大，其用于递药系统，有利于难溶性药物的溶出。
二、选题目的及依据 利用药物转运蛋白来改善药物在角膜的渗透性，是提高眼用药物生物利用度的重要策略。研究人员揭示了许多与药物跨膜转运有关的转运蛋白，包括寡肽转运器1（PepT-1），钠依赖的人类胆汁酸转运器（hASBT），单羧酸转运器（MCT-1），有机阴离子转运器（OATPs），葡萄糖转运器（GluT-1）等等[7,8]。其中PepT 是目前研究最深入，最广泛的一类内流跨膜转运蛋白。这种蛋白是一种质子依赖型的转运蛋白，具有12个跨膜区域和膜外的糖基化结构。目前所知的PepT 主要位于上皮细胞的刷状缘膜和基底外侧膜。位于刷状缘膜的PepT 有两种常见亚型，即PepT-1和PepT-2；而基底外侧膜处PepT 是否亦有不同的亚型目前尚不明了。PepT-1 主要分布于小肠上皮细胞，主要转运食物中蛋白质水解的二肽和三肽[9]。研究发现，在眼部血液-房水屏障和血液-视网膜屏障有PepT-1 表达，而甘氨酰-肌氨酸 (Gly-Sar) 则是PepT-1的天然底物[10]。
本课题选用的模型药物为地塞米松磷酸钠，分子式C22H28FNa2O8P，分子量：516.4。地塞米松是一种强效皮质激素，已被证明通过抑制水肿、纤维蛋白沉积、毛细血管渗漏以及炎症反应性吞噬迁移来抑制炎症，地塞米松滴眼剂（磷酸盐）用于抗炎也有四十多年历史。美国艾尔建公司的地塞米松玻璃体内植入剂，每六个月注射用药一次用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME），该剂型顺应性较差，另外最新研究显示高眼压和白内障是长期的后遗症[11]，故急需研究顺应性更好的剂型，如地塞米松滴眼液。 本课题选择将载有地塞米松磷酸钠的LDH插于脂质体中形成具有主动靶向功能纳米复合物系统。LDH@脂质体纳米复合物在经结膜途径吸收，随后脂质体通过巩膜-脉络膜和/或血液循环到达眼后段，对眼后段疾病起到治疗作用。
三、课题研究计划1、DSP-LDH插层纳米复合物的制备与表征本试验拟通过共沉淀将DSP插层与LDH层板中2、脂质体表面的修饰本试验拟在脂质体表面修饰合成材料CG-GS，形成具有靶向性的脂质体3、DSP-LDH@LS纳米复合物的制备本试验拟将载药的LDH插入靶向型脂质体中，形成多功能DSP-LDH@LS纳米复合材料4、LDH@脂质体纳米复合物的体外释放行为研究本试验拟在pH6.8的磷酸盐缓冲液，标准浓度人工泪液，1/3标准浓度人工泪液和1/10标准浓度人工泪液中药物的释放行为。5、LDH@脂质体纳米复合物的家兔泪液中滞留行为研究分别在家兔结膜囊内滴加LDH@脂质体纳米复合物滴眼液和市售地塞米松磷酸钠滴眼液，测定泪液中DSP的药动学行为。四、参考文献[1] Zhi P X, Niebert M, Porazik K, et al. Subcellular compartment targeting of layered double hydroxide nanoparticles[J]. Journal of Controlled Release, 2008, 130(1):86-94.[2] Shah R M, Rajasekaran D, Ludford-Menting M, et al. Transport of stearic acid-based solid lipid nanoparticles (SLNs) into human epithelial cells[J]. Colloids Surfaces B Biointerfaces, 2015, 140:204-212.[3] Guo C, Zhang Y, Yang Z, et al. Nanomicelle formulation for topical delivery of cyclosporine A into the cornea: in vitro mechanism and in vivo permeation evaluation[J]. Scientific Reports, 2015, 5.[4] Vellonen K S, H?kli M, Merezhinskaya N, et al. Monocarboxylate transport in human corneal epithelium and cell lines[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 2010, 39(39):241-7.[5] Vellonen K S, Malinen M, Mannermaa E, et al. A critical assessment of in vitro, tissue models for ADME and drug delivery[J]. Journal of Controlled Release, 2014, 190:94-114.[6] Lee J, Pelis RM. Drug transport by the blood-aqueous humor barrier of the eye. Drug Metab Dispos. 2016. pii: dmd.116.069369. [7] Mannermaa E, Vellonen KS, Urtti A. Drug transport in corneal epithelium and blood-retina barrier: emerging role of transporters in ocular pharmacokinetics. Adv Drug Deliv Rev. 2006; 58(11):1136-63.[8] Han X, Sun J, Wang Y, et al. PepT1, ASBT-Linked Prodrug Strategy to Improve Oral Bioavailability and Tissue Targeting Distribution. Curr Drug Metab. 2015; 16(1):71-83.[9] Hu Y, Chen X, Smith DE. Species-dependent uptake of glycylsarcosine but not oseltamivir in Pichia pastoris expressing the rat, mouse, and human intestinal peptide transporter PEPT1. Drug Metab Dispos. 2012; 40(7):1328-35.
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