基于p53突变型肺癌的新型铂类前药的合成文献综述

一、拟研究或解决的问题 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排名第一位。

非小细胞肺癌约占所有肺癌的80～85%，其中包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌，大部分患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

在非小细胞肺癌中，肺腺癌的突变率为46%，肺鳞状细胞癌则为90%。

作为顺铂发挥凋亡以及细胞周期阻滞的关键，肿瘤抑制因子p53的突变失活是顺铂靶后耐药最主要的机制之一：由于基因缺失或突变而导致p53活性丧失，致使细胞的增殖和死亡无法控制。

除此之外，突变型p53蛋白可以与甲羟戊酸途径形成正反馈回路，不仅增强突变型p53蛋白的稳定性并且还上调胆固醇含量从而进一步降低对化疗药物的敏感性。

为解决上述问题，本课题想要从顺铂耐药的重要因素p53突变出发，并结合与其密切相关的胆固醇生成途径甲羟戊酸途径，拟合成氟伐他汀钠与顺铂双配位的前药，利用他汀类药物抑制甲羟戊酸途径后可通过多种机制降低癌细胞的恶性特性，包括突变型p53的降解、抑制突变型p53 GOF, Ras和Rho蛋白的异丙基化降低，YAP/TAZ活性降低，从而更好的解决顺铂化疗耐药、预后不良等问题。

顺铂不仅可以通过p53通路使得肿瘤细胞凋亡或者细胞周期阻滞，还可通过c-Abl通路促进凋亡。

进而表现为顺铂对野生型p53细胞毒性最大，其次为肿瘤发展早期阶段产生的p53等位基因的单突变细胞，最后是p53双突变细胞。

而他汀类药物要消耗突变型p53，而对维持天然蛋白结构的野生型p53影响很小，单突变细胞中他汀类药物对突变型p53的消耗还可恢复野生型p53的抗肿瘤能力。