Understanding the machanisms of cancer metabolism文献综述

肿瘤代谢的研究开题报告

1. 选题意义

1.1 研究现状

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去其对生长的正常调控，导致异常增生而形成的病变。如今，恶性肿瘤发病率和死亡率都逐年提高，已经成为危害人类生命健康的主要原因。

为了防治肿瘤，人们从不同的角度进行研究，如今，肿瘤代谢学已经受到了越来越多的关注。在肿瘤的发生发展过程中，通常伴随着许多异常的代谢变化。研究这些肿瘤代谢途径及其中代谢酶的变化可以为肿瘤的诊疗带来新的靶点。

1.2 研究进展

正常细胞中，在有氧条件下，葡萄糖的代谢过程包括葡萄糖向丙酮酸的转化以及三羧酸循环，在缺氧条件下，葡萄糖转化为丙酮酸后进一步转化为乳酸。但在肿瘤细胞中，即使在有氧条件下，也不利用线粒体氧化磷酸化产能，而是进行糖酵解，这就是Warburg效应。Warburg效应能帮助肿瘤细胞抵抗快速增殖带来的氧化应激、能量压力等问题，这种现象的出现可能与原癌基因激活，抑癌基因失活，内环境改变等因素相关。

代谢酶主要参与细胞活动中的各类物质代谢，比如糖代谢、脂代谢等，并以此调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等生命过程。例如糖酵解过程中，磷酸甘油激酶（PGK）参与1,3-二磷酸甘油酸转化为3-磷酸甘油酸，丙酮酸激酶（PKM）参与磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸。蛋白激酶催化蛋白质磷酸化，通常有酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸专属性。已有的研究表明一些代谢酶除了代谢功能外也兼职蛋白激酶的功能。这些代谢酶可能变构入核，改变细胞活动，修饰基因等。例如肿瘤中PKM多以PKM2形式存在，由ERK磷酸化变构入核，可通过磷酸化组蛋白的方式调控基因。PKM2也可与纺锤点作用，改变细胞活动，或是进入线粒体，组成Warburg效应的重要一环。除此之外，PGK1与细胞自噬相关，HK在体外实验中被证明可自磷酸化。

代谢酶介导的代谢可能带来基因修饰。染色质由组蛋白及DNA组成，蛋白质有许多修饰位点，DNA同样可修饰。常见的修饰有甲基化、羟基化、乙酰化、PAR化等。一些代谢酶参与到了以上的修饰，例如PKM2，经过磷酸化后，由四体转变为单体，暴露其NLS序列，入核后至启动子区域磷酸化组蛋白，从而促进原癌基因的表达。除此之外，磷酸化的ACSS2暴露其NLS序列，入核后与转录因子EB相互作用，启动后续细胞的自噬，为肿瘤细胞缓解能量压力。