脯氨酰羟化酶抑制剂的合成及生物活性研究文献综述

课题名称 脯氨酰羟化酶抑制剂的合成及生物活性研究

一、课题背景肾性贫血是一种由于某些因素导致肾功能的降低或受损从而引发肾脏促红细胞生成素（EPO）产生不足，或尿毒症血浆中一些毒性物质对红细胞的生成和代谢产生了干扰而导致的贫血病症。

临床上用以治疗肾性贫血的药物主要为EPO及其类似物，但此类药物存在一定的问题，如价格昂贵、需注射给药等缺点，故临床上急需其他治疗策略。

目前，HIF-PHD2小分子抑制剂在此方面取得了一定的进展，已经有8个小分子抑制剂进入临床阶段，如AKB-6548、FG-4592等。

这些药物可通过稳定体内的HIF含量来促进内源性EPO的分泌，从而缓解肾性贫血的症状。

低氧诱导因子（HIF）是一类氧敏感性异二聚体蛋白，对机体在低氧环境下产生的一系列自然生理反应起重要的调控作用。

目前已发现的HIF家族有3个成员：HIF-1、HIF-2和HIF-3，它们均由 HIF-alpha;亚基和HIF-beta;亚基构成。

HIF-alpha;和HIF-beta;同属于碱基-螺旋-环-螺旋(bHLH)-PAS蛋白家族。

其中HIF-alpha;亚基为氧敏感性亚基，其含量受氧浓度控制，常氧条件下其半衰期只有几分钟，主要存在于细胞质；而HIF-beta;亚基为结构型亚基，细胞内蛋白表达量与氧浓度无关，主要存在于细胞核内。