新型NQO1抑制剂的合成及生物活性研究文献综述

研究背景：

NAD(P)H:醌氧化还原酶-1（NQO1，DT-黄体生成素）是一种细胞溶质黄素酶^【1-3】。NQO1在最开始被认为是一种化学预防酶，而现在认为它在某些生物过程中起到一定的作用，其中就包括催化抗肿瘤醌类的生物活化并作为其伴侣蛋白，因为这种性质使其能成为一个潜在的抗肿瘤药物的靶点^[4-6]。事实上，已经有研究认为NQO1是一个良好的抗癌症的治疗靶点，并且几种NQO1的底物都已经处于临床试验当中^[7-8]。但是由于细胞环境极其复杂，对NQO1的治疗潜力和其他功能的探索就显得尤为的重要和急迫。而想要做到这些就需要一些效果显著的实时检测NQO1蛋白的工具的帮助。在过去十年中，荧光技术的运用在研究药物和生物化学的过程中有了很大的发展^[9-13]。荧光检测不仅灵敏度高而且极其简单，这种运用荧光的方法在许多领域都已经是很重要的工具，包括用于发现基因靶向药物，分子生物学和蛋白质蛋白质相互作用等研究上。最近已经发现了可以由NQO1触发的几种活性荧光探针蛋白^[14-19]。这种探针是根据NQO1介导的氧化还原性质而设计的，因此这些探针的活性很有可能是由其他醌氧化还原酶引起的^[20-14]。所以就需要开发有关结合信号输出原理的小分子荧光探针。为了构建有用的探针，开发出高效且具有特异性的抑制剂就显得十分关键。

拟研究的问题：

希望能够发现并合成出具有新型化学支架的NQO1抑制剂。 在这些NQO1抑制剂中能够显示出对NQO1有效的抑制活性。 为了发现更有效的抑制剂，基于现有的结构母核通过合理的药物指定设计出一系列化合物。 在更高效的NQO1抑制剂小分子配体的基础上，还可以探索有关亲和小探针的设计，合成和应用，以至可以用荧光显微镜和特异性检测NQO1，有助于NQO1的进一步研究。

预期结果：

确定一系列新型的NQO1抑制剂，并用它们来指定荧光探针。利用分子对接技术来分析抑制剂和NQO1之间的结合模式，从而利用其相关性来预测其抑制率与NQO1结合口袋中的关键部位的相互作用。确认保护NQO1介导的b-lap毒性的能力证实这些抑制剂可能对NQO1具有特异性。此外，使用有效的小分子NQO1配体作为结构模板，将功能基团连接到接头上，从而获得FITC组的探针，能表现出良好的NQO1抑制活性，并成功应用于在微摩尔浓度标记A549细胞中的蛋白质。 是这些探针能够结合生物标志物帮助癌症的诊断。

参考文献：

[1] S.L. Winski, M. Faig, M.A. Bianchet, D. Siegel, E. Swann, K. Fung, M.W. Duncan, C.J. Moody, L.M. Amzel, D. Ross, Characterization of a mechanism-based inhibitor of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 by biochemical, X-ray crystallographic, and mass spectrometric approaches, Biochemistry 40 (2001) 15135e15142.

[2] G.L. David, I. Romieu, J.J. Sienra-Monge, Nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) reduced: quinone oxidoreductase and glutathione S-transferase M1 polymorphisms and childhood asthma, Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 168 (2003) 1199e1204.

[3] G. Asher, N. Reuven, Y. Shaul, 20S proteasomes and protein degradation by default, Bioessays 28 (2006) 844e849.