卡西酮类新精神活性物质体外代谢产物的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、背景介绍

新精神活性物质 (New Psychoactive Substances, NPS) , 又被称为策划药或实验室毒品, 是不法分子为逃避打击而对管制毒品进行化学结构修饰得到的毒品类似物, 具有与管制毒品相似或更强的兴奋、致幻、麻醉等效果, 成为继传统毒品、合成毒品后全球流行的第三代毒品。联合国毒品与犯罪问题办公室 (UNODC) 将其定义为未被联合国《1961年麻醉品单一公约》和《1971年精神药物公约》所管制, 但存在滥用、可能对公共健康产生危害的单一或混合物质。根据结构特征和作用药理不同, 新精神活性物质分为人工合成大麻素类、卡西酮类、氯胺酮、苯乙胺类、哌嗪类、植物类和其它类等7类。NPS与传统毒品一样具有较强的成瘾性, 具有使中枢神经兴奋的特性, 或者强烈的致幻作用。近年来, 滥用新精神活性物质的问题在全球呈快速蔓延之势, 滥用人数尤其是青少年人数持续增多, 消费市场逐步扩大, 社会危害日益严重, 已经引起国际社会的密切关注。在滥用新精神活性物质的案例报道中, 卡西酮类和合成大麻素类最为常见, 其中, 卡西酮类新精神活性物质主要包括卡西酮、甲卡西酮类、乙卡西酮类、含有亚甲二氧基基团的卡西酮类、含有吡啶环的卡西酮类、其他类等。

卡西酮类策划药是苯丙胺类兴奋剂的beta;-酮策划药,具有很强的兴奋作用。最早出现的卡西酮类策划药是20世纪20年代科学家偶然合成的甲卡西酮和4-甲基甲卡西酮,前苏联曾将这两种物质用作抗抑郁剂,但很快被滥用,最终未将它们应用于医疗领域。21世纪以后,卡西酮类策划药再次兴起,因其具有类似安非他明类物质的精神刺激作用，以及售价低廉、易于获得的特点,卡西酮类策划药在药物滥用者群体中十分流行,严重危害人类健康和社会安定,目前我国已管制32种。因卡西酮类策划药化学结构易于改造,新型卡西酮类策划药层出不穷。为规避法律管制,卡西酮类策划药销售时常标注浴盐、植物肥料、去污剂及不可食用等字样。卡西酮类策划药多在网络销售,并能根据滥用药物的受管制情况变化,不断生产出新的合法替代药物，而且与其他滥用药物相比,其售价较为低廉。因此,此类策划药的监管和打击难度大大增加。近些年来,卡西酮类策划药的滥用情况越来越严重,国内外已发生多例因服用卡西酮类策划药中毒、致死的案例。对血液、尿液等生物样品的分析是吸毒行为认定、毒品中毒或死亡认定的关键。生物样品基质复杂且毒品含量低微，一直以来生物样品中毒品及其代谢物的鉴定都是药物毒物分析研究领域的难点和热点，因此本实验拟建立NPS肝微粒体温孵法和LC-QTOF法来研究卡西酮类新精神活性物质的代谢途径及其代谢产物。

二、国内外研究现状文献综述

目前报道的卡西酮类策划药有200多种, 以4-甲基甲卡西酮、3, 4-亚甲二氧基吡咯戊酮 (MDPV) 为代表。该类策划药通常以盐酸盐形式存在并滥用, 一般为白色或棕色的无定形粉末或晶体粉末, 也有将其装入胶囊销售的, 片剂较少见。这些化合物大多具有旋光性, 网络和黑市销售的多为外消旋体。为增强药效, 常与其他被管制药物混合使用, 如可卡因、安非他明、甲基安非他明、咖啡因、利多卡因和一些致幻剂等, 也有不法分子将卡西酮类策划药当作亚甲二氧基甲基安非他明 (MDMA) 和其他毒品贩卖。

卡西酮类策划药多为多巴胺再摄取抑制剂, 这类策划药能够促使中枢神经系统和周围神经系统的突触前膜释放儿茶酚胺, 同时这些化合物对一元胺氧化酶有抑制作用, 阻碍多巴胺的再摄取。大多数卡西酮类策划药由于其具有的beta;-酮结构增大了分子极性, 这些化合物多为弱亲脂性, 因此相比安非他明类药物, 这些化合物更难通过血脑屏障, 所以较安非他明类药物卡西酮类策划药是效力更弱的中枢神经系统兴奋剂。该类策划药的兴奋作用起始时间一般为5~30min, 因摄入方式的不同而有所区别, 其起效作用快慢按以下顺序:静脉注射gt;肌肉注射gt;口服gt;直肠给药。卡西酮类策划药的摄入可造成血压升高、心率加快, 使人变得警觉、异常兴奋、想象力丰富, 并产生欣快感。长期使用卡西酮类策划药会大大增加急性冠状动脉痉挛、心肌梗塞、食管炎、胃炎的发生机率, 也可引起失眠、沮丧、厌食、精神病等症状。长期大剂量使用卡西酮类策划药, 可引起耐受性和依赖性, 突然中止用药会出现失眠、注意力不集中、焦虑、求药、梦魇和轻微震颤等戒断症状。

卡西酮类策划药主要在肝脏中代谢, 代谢方式有氮上去烃基化、羰基还原成烃基、苯环上烷基氧化成相应的醇或羧酸等, 其代谢过程可分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢两个阶段。不同卡西酮衍生物的代谢物有所差别:卡西酮的一期代谢物主要为去甲麻黄碱;4-甲基甲卡西酮的代谢物主要为4-甲基甲卡西酮的N-去甲基代谢物、beta;酮还原代谢物 (又称二氢代谢物) 、羧基代谢物、去甲基羧基代谢物;beta;k-MDMA的代谢物为3, 4-亚甲二氧基卡西酮 (MDC) 、4-羟基-3-甲氧基甲卡西酮 (HMMC) 和3-羟基-4-甲氧基甲卡西酮 (3-OH-4-MeO-MC) 。这些代谢物均主要与葡萄糖醛酸、硫酸结合, 以结合物的形式随尿液排出，大约7%的卡西酮原药会出现在尿液中，还有少量随粪便排出, 含氟卡西酮类策划药在肝脏中的代谢较为困难。

在实际工作中, 依据案件情况及检材状况的不同, 需要采取不同的分析手段。一般选取血液、尿液作为卡西酮类策划药滥用、中毒、致死案件的生物检材, 唾液、毛发也逐渐成为确认滥用药物种类、药物滥用时长的重要检材。从国内外文献来看, 气相色谱-质谱法和液相色谱-串联质谱法最为成熟, 也是法庭科学研究人员应用最多的方法。在卡西酮类策划药检测新技术开发方面, 毛细管电泳技术具有高分离效率, 高灵敏度, 高自动化程度, 试剂、耗材消耗量少, 可实现多物质同时检测等特点;实时直接分析质谱具有检测快速、灵敏度高、样品可不经前处理即检测等特点。这些新技术还需进一步研究开发。

1.气相色谱-质谱法