新型选择性组蛋白去乙酰化酶1抑制剂的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

选题背景

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类在疾病发病机制中起关键作用的组蛋白修饰酶，尤其在肿瘤发生发展、治疗房室震颤中起重要作用。在真核生物中，DNA与组蛋白结合成核小体，再以核小体为单位组成染色质。组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）通过使组蛋白乙酰化和去乙酰化调节组蛋白的结构，进而调控DNA的转录过程。某些类型HDAC活性的增加和HDAC抑制的积极作用已在几种癌症中得到证实。此外，它还是调控基因表达的一系列关键转录的辅助因子，能够调节粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。在正常的造血过程中，HDACs广泛参与了各种谱系的发育。其功能包括干细胞的维持、谱系的确定、细胞的分化和增殖等。目前，很少有HDAC抑制剂被FDA批准用于癌症治疗，这使得人们对寻找新的HDAC抑制剂作为潜在抗癌药物的研究产生了兴趣。HDAC家族成员是很有吸引力的药物设计靶点，各种以HDAC为基础的联合治疗策略已经被开发出来，用于治疗血液系统恶性肿瘤。因此我们将设计一套流程，通过制备一系列组蛋白去乙酰化酶抑制剂衍生物以用于和组蛋白去乙酰化酶有关的药学研究。

关键词：组蛋白的修饰，抗衰老作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂

实验目的

利用现有的有机化合物设计一种简单合理的合成路线，用来制出内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并探究合成方法的可行性。

实验安排

待定

目前合成方法步骤^[1]

以(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-((2-氧代-3-苯基亚甲基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺为例，简述实验过程：

1. 在250mL茄形瓶中依次加入哌啶-2-酮(5g,50mmol),二碳酸二叔丁酯(13.1g,60mmol),乙腈100ml,.冰浴冷却至0C,缓慢分批加入4-二甲氨基吡啶(1.22g,10mmo1,加毕，室温反应24h,TLC检测反应完全,减压蒸去溶剂，残留物用硅胶杜层析分离(石油醚:乙酸乙酯=15:1)
2. 在250m.三颈瓶中加入叔丁基-2氧代哌啶-1-羧酸(4g,20mmo1)，无水THF100ml,氮气保护,-78℃温度下搅拌15min,缓慢加入2mo1/L的LDA溶液10ml,搅拌30min之后加入苯甲醛(10mmol),2个小时之后停止反应,加入60mL饱和氯化铰溶液,用乙酸乙酯萃取(100mL*3),收集有机相，减压浓缩,此步反应不分离，直接投下一步。
3. 在250mL茄形瓶中加入上一步制备的化合物,CH2C1290mL,搅拌溶解，加入三氟乙酸30mL,加热回流搅拌1h。TLC显示反应结束,冷却至室温,浓缩反应液;并倒入80mL水中,用二氯甲烷(50mL.X3)萃收,收集有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,得滤液,硅胶柱层析(PE:EA=1:1),烘干
4. 在250ml三颈瓶中加入上步产物,无水THF100mL,对溴甲基苯甲酸甲酯(3g,13mmol),冰浴条件下缓慢加入NaH(0.52g,13mmol)，加毕，撤去冰浴,加热至回流,8h之后TLC显示反应完全,停止反应待降至常湿后,加入甲醇5m1.并倒入80ml水中,用乙酸乙酯(100mI.*3)萃取,收集有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,得滤液,硅胶柱层析(PE:EA=3:1),烘干
5. 在l00mL单颈瓶中加入上步产物(3mmol),氢氧化钠(0.24g,6mmol),水40mL,回流12h,TLC跟踪反应完全，停止加热，冰浴条件下调节PH至中性,抽滤烘干
6. 在50mL单颈瓶中依次加入上步产物(1.55mmol),TBTU(0.55g,1.7mmo1),DIPEA(0.8g,6.2mmol),DMF25mL,常温下搅拌30min之后加入4-氯邻苯二胺(1.55mo1),继续搅拌6h至反应完全,在反应液中加入水30ml,用乙酸乙酯(30ml*3)萃取.收集有机相，无水硫酸镁干燥,过滤,得滤液,硅胶柱层析(EA)

文献综述

组蛋白的修饰

真核细胞的基因组DNA由两个组蛋白H2A、一个组蛋白H2B二聚体以及组蛋白H3和H4^[2]的四聚体相互作用形成并在核小体中组装；核小体与连接蛋白H1相互作用。高度保守的核心组蛋白含有富含赖氨酸的N末端，可以进行各种共价翻译后的修饰，即乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、生物素化和苏莫化^[3]。这些组蛋白修饰改变了组蛋白与DNA的相互作用，并创建了一个“组蛋白代码”，协调转录因子(TFs)和RNA聚合酶II的募集。在正常细胞中，组蛋白乙酰化和去乙酰化之间存在很好的平衡，主要由HDACs和组蛋白乙酰转移酶(HATs)控制。帽子结构转移催化乙酰乙酰辅酶A的一部分的组蛋白赖氨酸残留物,从而中和组蛋白尾巴的正电荷。这导致了染色质状态更加开放。相反，HDACs可以催化组蛋白尾部赖氨酸残基上的乙酰基的去除，从而使染色质构象更加浓缩，在转录上更加压抑。在所有已知的组蛋白修饰过程中，乙酰化最有可能诱导染色质展开，因为该过程中和了组蛋白和带负电荷的DNA之间的静电相互作用，使其更容易被转录装置利用。虽然HDACs的主要功能是修饰组蛋白和染色质结构，但它们也能够修饰非组蛋白，包括TFs和其他调节蛋白等一些决定了HDACs在调节基因表达谱中的作用的蛋白。^[4]

总之，组蛋白乙酰化和去乙酰化在修饰染色质结构、调控基因表达、细胞增殖、迁移和凋亡以及免疫功能和血管生成等方面起着至关重要的作用。^[5]

HDACs在免疫系统中的作用

HDACs能够调节粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulatingfactor,MCSFR)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulatingfactor,GMCSFR)和细胞因子的转录，从而控制粒细胞-单核细胞的发育和激活(6-8)。