用于治疗非酒精性脂肪性肝炎/肝病的过氧化酶体增殖物激活受体调控剂的合成研究文献综述

一、对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的简述、目前治疗手段、研究意义及其市场价值

一）.简述：非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis 下文简称NASH）是一种较严重的非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease 下文简称NAFLD），表现为伴有炎症和肝细胞损伤的肝性脂肪病变。NASH的常见损伤有: 脂肪沉积、小叶炎症( 典型者伴有多形核白细胞浸润) 、肝细胞气球样变、窦周纤维化,Mallory小体, 糖生成核(glycogenated nuclei) 也常出现。目前学界一致认为单有脂肪沉积和轻度小叶慢性炎症不足以确定本病的诊断，NASH的诊断主要根据临床和病理特点作出, 而且尚无临床或组织学标志能判定哪种病人会继续进展到肝病末期及晚期肝纤维化、肝硬化和肝衰竭。其主要风险和病因为过度肥胖、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常和代谢综合症。除了可发生于中年、肥胖、抗胰岛素的糖尿病、高脂血症和女性外,还可见于其他许多情况( 药物的接触、异常铁沉积、HEF基因的突变、男性和10~ 15岁的儿童) 。有报道肝移植后NASH复发的情况。1998年在华盛顿由糖尿病、消化病和肾脏病协会以及国家卫生署( NIH) 发起的会议上,达成的共识之一是, 由于目前缺乏特异的实验诊断和血清学标志, 肝活检仍是诊断本病的金标准,但究竟多少和/或哪种损伤足以用于病理学诊断,仍没有一个标准的最小量化指标。NASH的发生可能是由环境、遗传、饮食和代谢等因素相互作用的结果, 其组织病理学改变可能是由于多种机制所致, 它们包括脂肪酸堆积、线粒体功能障碍、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等。

二）.目前治疗手段：1.基础治疗：制订合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为；2.避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素；3.减肥：所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的非酒精性脂肪性肝病患者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围；4.胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类（如吡格列酮较为常用）药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖；5.降血脂药：血脂紊乱经基础治疗和应用减肥降糖药物3～6个月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物；6.针对肝病的药物：非酒精性脂肪性肝病伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6个月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酞胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物，但不宜同时应用多种药物。

三）.研究意义：在过去的20年中，随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，NAFLD病例数上升一倍有余，并成为西方国家现如今最为普遍的肝异常。，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因普通成人NAFLD患病率10%-30%（美国NAFLD的患者数占总人口的10%-46%），其中10%-20%为NASH（美国大约有10%-30%的NAFLD患者发展为NASH），后者10年内肝硬化发生率高达25%。非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。

四）：市场价值：2015年，经计算，全球NASH治疗有大约8亿美元的市场总额。吡格列酮和其他药品核准标示外使用的2型糖尿病药物占据了绝大部分市场份额并成为NASH治疗市场扩大的主要源泉。吡格列酮已被广泛应用于NASH治疗且维他命E作为非处方药也非常易于获取。因受到少数的高价新药的驱使，NASH治疗的市场总额预计将在2025年达到150亿美元（2015-2025保持34.1%的复合年增长率）。可以预见的如OCA、elafibranor、Aramchol和simtuzumab等用于治疗NASH不同阶段的新药的被批准上市可能将显著带动市场总额的增长以至于远超出预估值。众所周知，NASH是一种慢性疾病，因此需要长期的治疗，对症用药与协同地治疗可能与之相关的其他疾病极可能成为未来的临床策略。并且，可靠的非损伤性生物标记有朝一日的出现将改进NASH的诊断，打破诊断困难的僵局，并为患者提供更加个性化的诊疗手段，使NASH的治愈之路更加光明。

二、对于过氧化酶体增殖物激活受体（PPARs）的简述、与NASH治疗的关系及其研发进展

一）.简述:过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs）属于Ⅱ型核激素受体家族成员，后者包括视黄酸受体、甲状腺激素受体、维生素D受体和类固醇激素受体。核激素受体是由配体激活的转录因子，参与脂肪细胞分化、脂肪酸氧化、葡萄糖代谢、抑制炎症基因的表达。PPARs主要分为3种类型，它们分别是PPAR-alpha;、PPAR-delta;和PPAR-gamma;，并且由各自不同的基因编码。这3种亚型组织分部不同，所具有的生物功能也不同。生理功能：PPARs的生理功能主要包括调节糖脂代谢，与细胞分化、细胞生长和细胞凋亡有关。PPAR-alpha;的主要作用是改善血脂水平、降低低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1的水平，并且能够增加脂肪酸的氧化。PPAR-delta;的主要功能目前尚不完全清楚，可能参与调节糖脂代谢，以及与脂肪组织和骨骼肌及心脏之间的脂质代谢和能量平衡有关。PPAR-gamma;不仅参与葡萄糖的代谢，并且能够通过促进脂肪细胞摄取脂肪和调节脂肪细胞的分化来参与脂质代谢。功能机理：PPARs与配体结合激活后，与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，形成的PPARgamma;/RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPAR反应元件(PPRE)结合，最终调节靶基因的转录。其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物效应。PPARs与各自的配体结合后引起本身的构象的变化，促进或抑制靶基因的表达。结构：PPARs和其他核受体超家族一样，本质上为一类配体依赖的转录调节因子，均为单亚基，具有N端区（A/B区）、居中高度保守的DNA结合区（C区）和C端的激素结合区（E区）。表达：PPAR-alpha;在肝脏、骨骼肌、肾脏、心脏和血管壁中高度表达,在脂肪和软骨中的表达量相对较低。PPAR-delta;在体内广泛表达，在脑、胃、结肠内相对高水平表达。PPAR-gamma;是重要的细胞分化转录因子，在哺乳动物的脂肪组织、血管平滑肌组织、心肌组织中均有表达。

二）.与NASH治疗的关系：NASH作为一种与代谢疾病密切相关的伴有炎症的慢性肝病，PPARs的生理功能对其表现出明显治疗倾向。PPARs与代谢性疾病：PPARs参与调节体内的葡萄糖稳态、脂质代谢以及血管炎症。PPAR-alpha;激动剂例如贝特类药物能够降低高脂血症患者体内甘油三酯浓度，增加高密度脂蛋白的浓度。PPAR-delta;参与脂质代谢，增加脂肪酸氧化，降低脂肪组织和其他组织脂质蓄积。PPAR-delta;激动后，能够增加胰岛素敏感性和改善胰岛B细胞功能，降低糖尿病小鼠餐后及空腹血糖，但血浆胰岛素含量并没有显著升高。PPAR-gamma;激动剂噻唑烷二酮类能够调节参与葡萄糖、脂质、蛋白质代谢的基因的表达，增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，减少肝脏葡萄糖生成，增加胰岛素敏感组织对胰岛素的敏感性。PPARs与炎症：PPARs通过调节核转录因子激活蛋白-1、细胞核因子等炎症相关转录因子的表达来调节炎症反应。其活化后参与、免疫反应和表皮细胞的分化。PPARs与NASH：研究表明，PPAR-alpha;激动剂可增加非酒精性脂肪性肝炎模型大鼠中PPAR-alpha; mRNA的表达，减少非酒精性脂肪性肝炎模型大鼠的体重、转氨酶、血脂水平，降低胰岛素抵抗指数，表明PPAR-alpha;的激活对提高胰岛素敏感性是有益的。PPAR-alpha;改善IR（insulin resistance，胰岛素抵抗）的可能机制：1.增加肝脏线粒体内脂肪酸的beta;氧化，并能降低TG（Triglyceride，甘油三酯）和游离脂肪酸的水平，从而减少躯干和骨骼肌的脂肪含量；2.可降低某些参与IR的细胞因子的合成，如脂肪组织分泌的TNF-alpha;、IL-6、补体C3水平；3.降低体重，因体重与胰岛素敏感性呈负相关，从而改善胰岛素敏感性。

三）.PPAR双重激动剂（PPARalpha;/delta;或PPARalpha;/gamma;）药物的研发进展