钩藤生物碱的肝微粒体体外代谢研究文献综述

一、研究背景

中药钩藤以茜草科钩藤属钩藤Uncariarhynchophylla（Miq.）Jacks、大叶钩藤UncariamacrophyllaWall、毛钩藤UncariahirsuteHavil、华钩藤Uncariasinensis（Oliv.）Havil或无柄果钩藤UncariasessilifmctusRoxb的带钩茎枝为主[1]。钩藤以带钩的茎枝入药，具有清热平肝，息风定惊的功效，用于头痛眩晕，感冒夹惊，惊痫抽搐，高血压等症。是治疗心脑血管疾病的首选药材之一，临床上有着悠久的应用历史。

（一）.化学成分研究

钩藤中生物碱成分约占化学成分总量的0.2%；钩藤生物碱主要为吲哚类和氧化吲哚类生物碱，在钩藤生物碱中，钩藤碱占比高达28%-50%，异钩藤碱则约为15%[2]。除上述钩藤碱和异钩藤碱外，钩藤中还含有卡达宾碱、柯诺辛、去氢钩藤碱、安枯斯特定碱、柯楠因碱、二氢柯楠因碱、异去氢钩藤碱、安枯斯特林碱、异长春花甙内酰胺、柯诺辛B、阿枯米精、长春花甙内酰胺、台钩藤碱A和B等。[3]

（二）.药理活性及机制研究

1.对阿尔茨海默氏症和中枢神经系统药理作用

阿尔茨海默氏症（AlzheimersdiseaseAD）,是以认知功能缺陷、学习和记忆功能严重缺失为主要特征的神经退行性疾病，随着人口老龄化的日益严重，逐渐成为社会医疗的沉重负担。关于AD的发病机制还尚未完全阐明，目前主要有beta;淀粉样蛋白（beta;-amyloid，Abeta;）诱导神经毒性、免疫炎症、自由基损伤和Tau坦白等假说。近年来研究发现，钩藤类生物碱对中枢神经系统和阿尔茨海默氏症有关症状存在着广泛的药理学作用。

1.1拮抗Abeta;诱导的神经毒性：

对于Abeta;处理的PC-12细胞，异钩藤碱（IRN）预处理能增强神经细胞的生存能力，抑制Abeta;诱导PC-12细胞的DNA碎片的延伸和乳酸脱氢酶的释放。IRN的处理能提高糖原合成激酶-3beta;和磷酸化AKT(p-AKT)的蛋白浓度。提示IRN的神经保护功能与GSK-3beta;的抑制有关。而且，IRN能改变Abeta;诱导效应元件结合蛋白(phosphorylated-cAMPresponseelement-bindingprotein，p-CＲEB)磷酸化周期蛋白(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)浓度下降的情况，而IRN的作用又能被PI3K抑制剂阻滞。以上实验表明，IRN对Abeta;诱导的PC12细胞神经毒性的保护作用，与其通过PI3K、Akt和GSK-3beta;信号通路加强p-CＲEB的表达有关[4]。

1.2抑制Tau蛋白过度磷酸化：

XianYF等[5]发现，在实验小鼠中注射Abeta;，能导致其Tau蛋白过度磷酸化。IRN(20或40mg/kg)对Abeta;诱导的大鼠连续用药21d能明显改善认知功能损伤，IRN可以通过调节Bcl-2/Bax的比值降低mＲNA浓度及蛋白表达，激活凋亡蛋白酶-3和凋亡蛋白酶-9，同时抑制Ser396、Ser404及Thr205位点的Tau蛋白过度磷酸化，抑制海马区神经元过度凋亡。