新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂的设计与合成文献综述

【课题名称】

新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂的设计与合成

【摘要】

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1，PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生。体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。本课题的目的是设计与合成一种新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂。

【关键词】

PARP-1抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂、肿瘤治疗

【正文】

PARP-1是真核细胞中催化ADP核糖化的细胞核酶，自发现40多年来，PARP-1在DNA修复，如细胞凋亡、增殖分化等方面的作用机制引起广大学者的关注，并逐渐得到阐明，近年来对PARP-1与肿瘤发生的关系以及利用调节PARP-1来提高肿瘤治疗效果的研究取得很多成绩，目前PARP-1抑制剂已经进入抗肿瘤药物的Ⅰ期临床研究。PARP-1参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生。体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。本课题的目的是设计与合成一种新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制剂。

现已发现共有包括PARP-1、PARP-2、PARP-3等在内的17种亚型，其中PARP-1的含量最高，其相关研究也最为深入。已有研究表明，PARP-1是DNA损伤修复通路中重要的功能蛋白之一，是新作用机制的抗肿瘤药物靶标。它能识别断裂的DNA，并很快被激活，参与单链断裂DNA的损伤修复过程。因此，抑制PARP-1的活性，可对抗肿瘤细胞的耐药性，增加化疗药物的敏感性。PARP-1抑制剂与细胞毒化疗药物联合应用，是一种新的潜在的肿瘤治疗策略。此外，研究还表明，PARP-1与同源重组修复基因BRCA1/2存在合成致死机制，对于双链断裂修复基因BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞（如BRCA1/2缺陷性乳腺癌和卵巢癌等），PARP-1抑制剂更为敏感，可单独用于治疗同源重组修复缺陷性肿瘤。PARP- 1抑制剂作为抗肿瘤药物的研究迄今为止已有至少10种PARP-1抑制剂进去临床试验阶段。2014年12月Olaparibl（AZD-2281）由FDA和EMA批准成为第一个上市的PARP-1抑制类抗肿瘤药物，这也标志着PARP-1是一个有效的抗肿瘤药物靶点。