基于胆汁酸代谢通路功能调节的黄芩汤防治伊立替康胃肠道毒副反应机制研究文献综述

开题报告内容

1．研究方向：

基于色氨酸代谢通路、胆汁酸代谢通路功能调节的黄芩汤防治伊立替康胃肠道毒副反应机制研究

2．研究背景及依据：

恶性肿瘤就是人们所说的癌症，它是100多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。化疗是用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症。由于癌细胞与正常细胞最大的不同处在于快速的细胞分裂及生长，所以抗癌药物的作用原理通常是借由干扰细胞分裂的机制来抑制癌细胞的生长，譬如抑制DNA复制或是阻止染色体分离。化疗是目前恶性肿瘤治疗中应用广泛的手段之一，但因其具有非选择性、应用剂量大、疗程长且多采用联合用药，极易引起包括腹痛、腹胀、腹泻、消化道溃疡和肠梗阻等胃肠道副反应，最终导致恶性营养不良及恶病质，重者可致休克死亡。因而肿瘤的防治、化疗药物作用机制及所引起毒副作用的深入研究已成为世界医学界的重点课题，寻找合适的方法以保护正常组织免受化疗的损害，减轻毒副作用以及提高肿瘤组织对化疗的敏感性是化疗药物研究中的一大热点和难点。现今，中药联合化疗被临床证明是一种行之有效的方法，它配合手术、放化疗可以减轻放化疗的毒副作用，促进患者恢复，增强对放化疗的耐受力。黄芩汤用于防治伊立替康胃肠道毒副反应就是中西药联用的一经典例子。

伊立替康（CPT-11，Irinotecan）是半合成的喜树碱衍生物，为DNA 拓扑异构酶I 抑制剂，用于标准化治疗方案后转移性结肠癌复发和恶化的治疗。虽然伊立替康在癌症化疗上表现突出，但该药也存在延迟性腹泻、恶心、呕吐等严重胃肠道副反应以及乙酰胆碱能综合症、中性粒细胞减少症等不良反应。临床调查研究揭示，40%以上接受伊立替康单独治疗的患者都会出现3-4度腹泻，致使化疗方案提前中止。在使用含伊立替康联合用药方案FOLFIRI进行结肠癌化疗的患者中，有大于30%患者出现3级以上的腹泻，超过10%的患者出现呕吐。其毒副反应已成为限制伊立替康临床应用的主要原因。而出自汉代张仲景《伤寒论》的黄芩汤，具有清热治痢、和中止痛的功效，药理研究表明，黄芩汤有明显的抑菌、抗炎、解痉、镇痛、解热、增强免疫、镇静等作用。现代临床常用该方治疗急性胃肠炎、慢性结肠炎、细菌性痢疾、阿米巴痢疾、小儿腹泻等胃肠道疾病。2010年《科学转化医学》杂志首次发表了由耶鲁大学研究人员关于中药古方黄芩汤来源的实验室配方PHY906用于减轻化疗药物伊立替康胃肠道毒副作用的论文，研究人员利用动物实验和临床试验研究了PHY906对结肠和直肠癌的治疗作用，以及其对化疗药物伊立替康（CPT-11）的增效减毒作用，结果显示，PHY906本身虽不能缩小肿瘤，但 PHY906的联用可明显增强 CPT-11 的化疗疗效，能促进受到伊立替康损伤的肠上皮细胞的恢复和再生。这显示黄芩汤能明显防治或缓解伊立替康所引起的胃肠道毒副作用，虽然目前对黄芩汤作用机制的研究上已取得一定进展，但由于理论、技术手段等方面的不足以及思路上的局限，就黄芩汤降低伊立替康胃肠毒性机制的研究也存在不足，这就更加需要对其相关机制进行深入、全面的研究与探讨。

目前对黄芩汤防治伊立替康胃肠道毒性的研究主要集中于胃肠道组织病理学变化、相关细胞因子调控、药代动力学研究等方面。物质基础研究表明黄芩汤成分复杂，多种具有药理活性的中药成分移行入血发挥疗效。中药成分的多元性决定其治疗机制的多元性和复杂性，传统的研究方法忽略了中药作用的这一特点，因而从整体角度研究黄芩汤防治伊立替康胃肠道毒性作用机制就显得尤为重要。

为深入揭示黄芩汤防治伊立替康所致的胃肠道毒副反应的作用机制，本课题组采用基于质谱（GC/MS 和LC/MS）的非目标性代谢组学技术，筛选并鉴定出了与伊立替康胃肠道毒性及黄芩汤干预作用的相关结点生物标记物，并初步聚焦证实了伊立替康所致胃肠道毒副反应及黄芩汤防治伊立替康所致的胃肠道毒副反应与胆汁酸代谢通路、色氨酸代谢通路有关。组成胆汁酸、色氨酸代谢通路的主要结点代谢物在体内均具有重要生理意义，并且与临床上多种疾病如胃肠道疾病、免疫性疾病、精神神经类疾病、感染性疾病等相关。这提示，通过研究胆汁酸、色氨酸代谢通路的异常与化疗肠毒性的关系，将对于化疗肠毒性机制阐释、药物干预新靶点筛选、新药研制提供新的观点。但由于非目标性代谢组学较低的灵敏度，并不适用于低丰度或弱质谱响应的代谢物的检出，因而受影响的代谢通路中，能够符合代谢途径的生物标记物数目较少，这从一定程度上制约了生物标记物对代谢影响的进一步分析；因而，本课题将以伊立替康致大鼠迟发型腹泻模型为研究载体，在前期发现的基础上，聚焦于与黄芩汤减毒增效机制作用密切相关的色氨酸、胆汁酸代谢通路，丰富完善药物代谢组学的研究理论和方法，单独针对某一代谢通路进行完整、全面分析，从色氨酸代谢通路、胆汁酸代谢通路功能调控角度深入揭示黄芩汤防治伊立替康胃肠道毒副反应机制，推动代谢组学在疾病发生发展和药物作用机制上的全面阐释，同时也为指导化疗药物的临床合理应用以及中西药联合化疗减毒增效研究提供示范和借鉴。

3.拟开展的研究工作：