新铂类化合物的设计、合成和抗肿瘤活性研究文献综述

开题报告内容：

1.研究背景

1.1经典铂类药物

随着我国人口数目逐渐增加和老龄化现象加重，恶性肿瘤逐渐成为我国人民死亡的主要原因之一，癌症的治疗工作显得尤为重要。临床治疗中，铂类药物由于其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤均有治疗作用，其中包括与内分泌相关的睾丸癌和卵巢癌，以及黑色素癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤，淋巴瘤等，在临床治疗中被广泛使用。统计结果显示，全球约有 50-70％的患者接受铂类药物治疗^[1,2]。早期以顺铂为代表的经典铂类药物在临床治疗中发挥着巨大的作用，其抗肿瘤作用的机制为:顺铂经跨膜转运进入细胞，发生水合反应，通过铂原子与两个鸟嘌呤碱的N₇位置或与腺嘌呤和鸟嘌呤的配位结合，形成的加合物继续与DNA分子反应（称为链内交联或链间交联），阻止DNA的复制和转录，通过一系列的信号转导引起细胞周期的阻滞,并诱导细胞凋亡^[3]。

虽然顺铂在早期的癌症治疗发挥重要作用，但是临床研究表明顺铂存在着严重的缺陷。(1)严重的毒副作用：铂类药物常见的不良反应包括：恶心,呕吐,腹泻,神经毒性,耳毒性,肝毒性以及肾毒性等，上述毒副作用常呈现剂量依赖性,临床用药时常采取降低给药剂量的方法来缓解毒副作用，然而这样的治疗方案也使肿瘤细胞易产生耐药性。(2)明显的耐药性问题：目前己明确的顺铂耐药机制可归结为四点^[4,5,6,7]a.细胞对药物摄取的减少和排出的增多b.细胞内硫醇水平的增高,与胞内药物结合使之失活c.对DNA损伤的修复作用増强和对DNA损伤的耐受增强d.阻断细胞调亡信号通路,阻止细胞凋亡。（3）低水溶性：顺铂的水溶性为1mg/ml，低水溶性不仅增加了临床用药的难度，还容易导致药物在体内的蓄积^[8]。由于传统铂类药物存在上述缺陷,因此设计合成新型铂类药物,减少耐药性的产生,増加水溶性和提高药物稳定性,逐渐成为临床治疗用药的迫切要求。

1.2新型铂类药物

在有机金属化学中，氮杂环卡宾（NHC）得益于其强sigma;-供体和弱pi;-受体特性，能与周期表中的绝大部分元素进行配位。相对于其它配体，NHC分子具有更强的电子供性，因此可以形成更为稳定的金属卡宾配合物，提高化合物的稳定性。由于其良好的电子特性和空间性能，氮杂环卡宾被广泛地应用于金属药物领域，一定程度上解决铂类药物的耐药性问题^[9,10,11]，目前银配合物和银氮杂环等配体在抗细菌、真菌等方面有着广阔的应用前景，铂、钯、钌等贵金属配合物在抗肿瘤、DNA插层、抗线粒体等方面也有着广泛的应用^[12]。

对三联吡啶来说，三个吡啶环形成的一个大pi;共轭体系,具有很强的sigma;给电子能力,配合物中存在金属到配体的d-pi;*反馈成键作用,从而可以与大多数金属离子均形成稳定结构的配合物^[13]。不同于顺铂与DNA分子共价结合，金属有机铂(II)三吡啶配合物可以作为DNA金属插层剂，通过非共价配体-配体pi;–pi;相互作用插入相邻的两个DNA碱基对之间，阻止DNA的复制和转录，诱导细胞凋亡^[14]。

考虑设计金属有机铂(II)三吡啶NHC配合物的新型铂类药物，通过增加化合物稳定性，改变其与DNA的作用方式，来解决经典铂类药物耐药性的问题。2014年Jing-Jing Zhang 等人的研究表明^[15]，咖啡因衍生的金属有机铂类(II)NHC配合物[(2,2rsquo;;6rsquo;,2”-terpyridine) (1,3,7,9-tetramethylxanthine-8-ylidene)]对几种癌细胞株表现出明显的细胞毒性活性，并在亚细胞毒性浓度下显示体外抗血管生成效应。此外，它还诱导乳腺腺癌(MCF-7)细胞的神经分化样形态变化。

本次研究在已知先导化合物的存在下，通过设计并合成1-2个新型金属铂类化合物，提高化合物活性；通过调节铂NHC复合体中的侧链取代基来增加水溶性，提高稳定性，考察理化性质对化合物抗肿瘤活性的影响。