P-gp介导的多药耐药逆转剂的设计、合成及生物活性研究文献综述

所谓MDR系指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。

多药耐药基因及其编码的P-糖蛋白过度表达是本课题的切入点。

1976年Juliano等[1]在耐药的中国仓鼠卵巢细胞中发现了一种分子量为170kD的糖蛋白,被命名为P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)。

P-gp在敏感细胞中通常检测不出,而在MDR细胞株中却有高水平表达。

P-gp是一种分子量为170kD的跨膜糖蛋白，由人类MDR基因家族中与耐药有关的MDR1基因编码[2]。

人类MDR1基因定位于第7号染色体的q21.1带的330kb中,编码4.5～5.0kbmRNA,其编码的P-170糖蛋白(P-gp)由1280个氨基酸组成的2个完全相同的单体组成,其分子中有12个跨膜区和2个ATP结合位点[3],嵌插在细胞的浆膜上,跨膜区作为膜通道有利于物质转运,而ATP结合位点与能量供应有关。

由人类MDR基因家族中与耐药有关的MDR1基因编码[2]。

人类MDR1基因定位于第7号染色体的q21.1带的330kb中,编码4.5～5.0kbmRNA,其编码的P-170糖蛋白(P-gp)由1280个氨基酸组成的2个完全相同的单体组成,其分子中有12个跨膜区和2个ATP结合位点[3],嵌插在细胞的浆膜上,跨膜区作为膜通道有利于物质转运,而ATP结合位点与能量供应有关。

继Tsuruo等[18]首次报道维拉帕米能逆转肿瘤细胞的耐药之后,利用体外培养的各种肿瘤MDR细胞株研究发现多种药物有逆转MDR的作用,这些物质包括以下几类:①钙离子通道阻滞剂;②钙调蛋白抑制剂;③环孢菌素类;④抗心律失常药(奎尼丁、胺碘达隆);⑤抗疟药;⑥抗雌激素类(三苯氧胺及其衍生物);⑦蛋白激酶抑制剂;⑧表面活性剂;⑨中药逆转剂;⑩P-gp单克隆抗体。