肝纤维化形成过程中水通道蛋白作用机制研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 背景介绍

1、肝纤维化简述

肝脏占体重的2.5%，是人体最大的器官。它通过门静脉和肝动脉这两种血管流入25%的心输出量。两根血管均由肝门入肝，并伴有肝胆管、淋巴管和神经。门静脉是一种无瓣膜的传入血管，将血液从肠、脾、胰腺、网膜和胆囊的毛细血管系统中引流出来，为肝脏供血，占总供血的75%-80%。其余的20-25%由肝动脉提供。除了两个传入血管的存在，肝脏循环还包括一个通过肝静脉的传出系统。肝动脉是阻力血管，而门静脉和肝静脉是容性血管。因此，肝脏被置于动脉高压和静脉低压系统中。

肝纤维化是慢性暴露于多种病因损伤的结果，是一种继发肝脏自我修复的动态可逆性病理过程，几乎所有慢性肝损伤患者都会出现这种反应。这种损伤的来源可能包括病毒感染、酒精中毒、外源性中毒和系统代谢疾病糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最终，肝纤维化导致肝硬化，并伴有结节形成和器官收缩。事实上，纤维化反应是终末期肝病所有并发症的基础，包括门静脉高压、腹水、脑病、合成功能障碍和代谢能力受损。在大多数情况下，肝硬化与肝纤维化之间没有明确的分界线，因为这种转变是渐进的，不明显的。

肝硬化的发病机制以初始肝细胞坏死和炎症反应为特征，随后肝星状细胞被激活并转化为肌成纤维细胞，这是细胞外基质过度合成和沉积的原因。因此，以肝窦狭窄和肝窦内皮细胞结构改变为特征的肝微血管系统的明显改变导致营养血供的恶化，肝血管总阻力的增加，从而导致门脉高压。由于窦道阻力的增加，肝硬化患者门脉静脉血流量逐渐减少。另一方面，肝动脉血流量随着肝动脉阻力的降低而增加。在终末期肝硬化患者中，门静脉血流减少与肝动脉血流增加相关。AQP1广泛表达于毛细血管的连续内皮细胞，是血管生成、创伤愈合、肿瘤扩散和器官再生等多种生物学现象的中心。AQP1在肝动脉的终末分布，特别是与肝窦的关系，是基于形态学研究的。

慢性肝病和肝硬化在世界各地都有发生，不分种族、年龄和性别。然而，发病率和患病率有明显的地理差异，这在很大程度上取决于致病因素的患病率。尽管几乎任何慢性肝病都可能发展为肝硬化，但全球最常见的肝纤维化和肝硬化病因被认为是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和酒精。病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎病毒，是发展中国家肝硬化的主要原因，而酒精、丙肝病毒，以及最近在发达国家，非酒精性脂肪性肝炎是导致肝硬化的最主要原因。因此，了解和减轻纤维化的努力具有直接的临床意义。

2、肝纤维化与AQP1参与的血管生成

越来越多的证据表明，肝纤维化和病理性血管生成是相互依赖的过程，同时发生。血管生成需要血管内皮细胞的侵袭，因此研究肝硬化时肝内皮细胞(LEC)的侵袭机制具有重要意义。

经研究发现在水通道蛋白1（AQP1）参与细胞迁移，AQP1在血管生成中起到重要的作用。

1. 水通道蛋白（AQPs）的简述

水通道蛋白(AQPs)是一种广泛存在于自然界的蛋白质通道，它能促进水的渗透，使细胞膜不带电。AQPs在健康和疾病中都扮演着重要的角色。除了参与胆汁的形成外，肝细胞AQPs还参与维持能量平衡，参与肝糖异生和脂质代谢，并参与关键过程，如氨解毒和过氧化氢的线粒体输出。与之相关的临床疾病包括脂肪肝、糖尿病、肥胖、胆汁淤积、肝硬化和肝癌等。