水通道蛋白在肝纤维化中机制探讨文献综述

1、研究背景

水通道蛋白（Aquaporins,AQPs），又名水孔蛋白，是一种位于细胞膜上的蛋白质（内在膜蛋白），在细胞膜上组成“孔道”，对小分子物质尤其是水的转运具有高度选择性，在水的分泌吸收、细胞内外水平衡中起着重要作用，就像是“细胞的水泵”一样。

AQPs具有高度保守性, 其结构主要由6个跨膜结构域、3个胞外环和2个胞内环彼此相连而成, 中间夹杂着保守的天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸(Asparagine-Proline-Alanine, NPA)基序, 氨基端和羧基端都位于细胞质中, 呈现出镜象对称的沙漏状。水分子经过AQPs时会形成单一纵列，进入弯曲狭窄的通道内，内部的偶极力与极性会帮助水分子旋转，以适当角度穿越狭窄的通道，这就是AQPs的蛋白构象能使水分子通过的原因。

而随着更进一步的研究，人们发现AQPs特别是AQP1不仅转运水分子,也在新生血管形成、肝纤维化、门静脉高压过程中起重要作用。肝硬化为肝纤维化进展的晚期阶段，可出现各种严重并发征，如门静脉高压、腹水、肝性脑病等。而AQP1 广泛表达在血管内皮细胞中，它不仅可以增加细胞膜水渗透性，还在细胞迁移中发挥重要作用，而细胞迁移是新生血管形成的中心环节。内皮细胞迁移与血管渗透性密切相关，增加血管渗透性是内皮细胞向血管生成级联反应过渡所必需的，同时血管通透性增加可允许血浆蛋白溢出，这为内皮细胞迁徙提供了临时支架。增加水的转运可驱使内皮细胞迁移，这说明AQPs在高血管通透性及血管生成中起着重要作用。AQP1 在肝硬化再生结节血窦内皮细胞中过表达，这可能与肝窦毛细血管化有关，AQP1可诱导肝窦毛细血管化及纤维化，肝血窦内血液增多及血管重建可促使门静脉压力增高。

肝脏是动物机体消化系统中最大的消化腺, 也是以代谢功能为主的一个重要器官, 其不仅担负着抗氧化、储存肝糖原、合成蛋白质等功能, 同时在调节血液中的物质浓度、分泌胆汁、解毒和防御等方面也起着重要作用。

肝纤维化是一种继发肝脏自我修复的动态可逆性病理过程，若治疗得当及时，病情可逆转甚至恢复；但一旦转变成肝硬化则不可逆转，而且肝硬化后发生肝癌的危险性也会明显增高。故研究肝纤维化过程中发生的一系列复杂病理生理及结构功能改变，对临床肝脏疾病的干预有着极为重要的意义。

研究表明, 在肝脏中分布着多种AQPs, 并且它们都与机体内胆汁和甘油代谢密切相关。因此, 对AQPs在肝脏中分布、表达及功能的研究异常重要。肝脏作为人体最大的消化器官，代谢过程中参与转运的物质主要成分为水，由此可知，AQPs在肝脏中的分布与表达起到关键作用（肝胆系统的主要功能之一就是生成胆汁，胆汁的组成中超过95%为水。因此，AQPs在胆汁形成过程中也起着重要作用）。肝胆系统中的肝细胞、胆管细胞、胆囊上皮细胞和血管内皮细胞已被证明有多种AQPs的表达，而不同部位的细胞主要表达的AQPs的亚型不尽相同。

在维持肝脏正常生理功能过程中AQPs发挥着重要作用。有研究报道：AQPs的缺失对胆汁淤积、肝细胞胆汁分泌紊乱的病理过程有重要影响。 结扎小鼠胆总管，可见肝外胆汁淤积，从而导致参与胆汁形成的AQP8、AQP9下调。在研究正常肝组织与病毒性肝炎肝纤维化的肝组织中AQP1分布发现：正常肝组织内AQP1主要分布在汇管区门静脉、肝动脉和胆管，在肝窦内皮细胞很少表达，而肝硬化组织中，AQP1在再生结节及纤维化区门静脉周围肝窦内皮细胞、增殖动脉毛细血管、毛细胆管明显表达。还有研究表明肝脂肪变性患者AQP3 mRNA水平显著升高，因此证明水-甘油通道可能参与非酒精性脂肪肝病理生理过程。对于肝脏而言，水甘油通道蛋白在脂肪细胞脂质降解及肝脏甘油吸收中起着重要作用，AQPs还参与肿瘤细胞迁移、增殖及血管形成，因此AQPs是调节生理、病理机制的一个重要靶点。通过分析疾病发生发展过程中肝纤维化与AQPs的相关机制研究，发现二者之间存在的关联，或许为找到抑制肝纤维药物提供新的靶点和研发思路。

2、研究目的与意义

为探明AQPs在肝纤维化中起到的功能作用及其相关机制。