温敏脂质体载基质金属蛋白酶抑制剂的相关研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一. 文献综述

癌症是当今世界导致人们死亡的最主要的原因之一。与此同时，肿瘤细胞的侵袭和迁移是癌症相关死亡的首要原因¹，肿瘤细胞转移与超过90%乳腺癌致死病例相关²，并且也是导致肝细胞性肝癌预后较差的主要原因之一³。因此，消除肿瘤细胞的迁移和侵袭对提高患者生存期、改善患者预后情况具有重要意义。为攻克这一难题，各个领域的研究者都付出了大量努力，探索出了许多有希望的治疗策略和方式。其中，各种纳米材料因为其独特的物理化学性质，吸引了众多学者的目光。相比于传统抑制肿瘤转移药物难以区分正常细胞和癌症细胞，纳米制剂由于增强的渗透和滞留效应可以更多地在肿瘤区域聚集。尽管如此，大多数的纳米制剂在到达肿瘤部位前容易被网状内皮系统截获。这不仅会降低药物在肿瘤部位的聚集，并且有可能对网状内皮系统发达的组织器官造成伤害⁴。因此，提高当前纳米制剂的肿瘤靶向性，减缓脱靶效应势在必行。

1.肿瘤微环境

随着分子生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤微环境得到越来越多的关注，其和健康组织之间的差异为解决制剂的肿瘤靶向性提供了广阔的思路。与健康组织相比，肿瘤微环境有许多不同的特点，比如，血管畸形、缺氧、偏酸性pH等。另外，肿瘤微环境除拥有肿瘤细胞外，还包括巨噬细胞、免疫细胞、成纤维细胞等⁵，以及浸润这些细胞的骨胶原和蛋白聚糖等细胞外基质。值得一提的是，在这些基质中，存在高浓度的细胞外基质降解蛋白（与正常组织相比）。

1.1基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）是细胞外基质降解蛋白的一个亚类，它通过三种氨基酸作为锌离子配位的配体来实现其催化作用，识别并切割细胞外基质中的特定肽序列⁶。这些酶在正常的生理活动中发挥着重要作用，如组织重构、炎症和血管生成等。但基质金属蛋白酶在肿瘤微环境中的过度表达，会增强肿瘤部位的血管生成和细胞增殖、促进肿瘤细胞从原发部位向其他部位的转移，并且会降低肿瘤细胞对自然杀伤细胞的敏感性⁷。和其他许多生物标记物在原发肿瘤和转移性肿瘤中的表达存在显著差异不同，基质金属蛋白酶在原发性和转移性肿瘤中的浓度都增加，并且已经在多种癌症中发现至少一种基质金属蛋白酶亚型水平上调，这使得它成为全身递送控释药物的有力候选靶点⁸。

1.1.1基质金属酶抑制剂

马马司他（Marimastat，MATT）是一种广谱合成酶抑制剂，即使在纳摩尔的浓度，也可以达到有效抑制胶原酶、明胶酶、MMP酶活性超过50%。然而在临床研究中发现，使用马马司他治疗的患者常伴随着肌肉疼痛⁹。因此，本体系将选用马马司他作为中心药物，研究其在抑制肿瘤的迁移和侵袭中发挥的作用，同时改变其在体内分布，降低药物副作用。

2.脂质体