H2O2激活GSH消耗降低细胞抗氧化能力增效光动力治疗文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

活性氧激活GSH消耗用于增效光动力治疗

（一）课题背景及立项依据

在过去的几年里，研究者们结合肿瘤的分子生物学特征设计和开发了许多功能良好的纳米药物。这些纳米药物不仅可以作为成像剂检测和诊断疾病，也可以通过不同机制来治疗肿瘤。另外，在纳米药物表面可以通过修饰一些靶向基团达到靶向肿瘤细胞的目的^【1】。纳米药物从传统的运载化疗药物，向着光动力、光热、磁热、基因及免疫治疗等方向发展。为研究治疗肿瘤提供了更广阔的平台^【2】。

光动力疗法（PDT）是针对各种恶性和非恶性疾病的新兴治疗方式^【3】。光动力疗法（PDT）是一种光激发的化学疗法。PDT的作用机制是光敏剂如二氢卟吩，吸收光子的能量跃迁到激发态，受激发的光敏剂将能量传递给氧，产生一些活性氧分子（radical oxygen species，ROS），尤其是单线态氧（¹O₂）。单线态氧是一种高反应活性的物质，它具有亲电性，能高效地氧化生物分子。ROS通过氧化作用来攻击细胞结构。这种损伤可能是细胞膜或蛋白质的氧化损伤。当氧化损伤的积累超过一定的阈值时，细胞便开始死亡^【4】。与其他传统疗法相比，PDT在微创性、重复剂量耐受性和快速愈合过程方面具有独特的优势。然而，大多数光敏剂的有限水溶性和肿瘤选择性会影响PDT的疗效，并可能诱导其对邻近正常组织的光毒性^【5】。

正常生理条件下，生物体内的ROS保持在较低的平衡水平，维持着细胞正常的生长凋亡，而肿瘤组织中的ROS水平高于正常细胞^【6】，因此可以通过提高ROS水平使肿瘤细胞死亡。但同时肿瘤细胞通过上调谷胱甘肽等抗氧化剂的水平来降低ROS从而减小损伤^【7】。因此我们设计在肿瘤组织提高外源性活性氧水平的同时降低胞内的谷胱甘肽浓度来共同的提高肿瘤组织内的活性氧浓度，达到抗肿瘤的目的。

本课题中，我们利用肿瘤组织与正常细胞ROS含量的差异，设计ROS响应性纳米药物载体。采用二氢卟吩（Chlorin e6, Ce6）作为光动力治疗的光敏剂，肉桂醛(Cinnamaldehyde, Cin)作为小分子抗氧化剂谷胱甘肽(Glutathione, GSH)的清除剂。通过二者的协同作用，提高肿瘤组织内的活性氧水平,降低谷胱甘肽含量，抑制细胞的抗氧化能力，促使细胞凋亡。

　目前，已有大量的研究报道了ROS响应型智能纳米药物载体的制备，其利用靶细胞内外ROS的含量差异，采用ROS敏感材料构建，如聚（丙烯-硫化物）（PPS）、含硒嵌段硫化物等，用于控制药物分子的胞内释放^【10】。在研究中我们利用疏水性化合物4-羧基苯硼酸频那醇酯（4-Carboxylphenylboronic acid pinacol ester, PAPE）、月桂酸(Lauric acid, LA)与亲水性葡聚糖（Dextran,10000）合成ROS敏感型胶束。借助疏水作用力将二氢卟吩与肉桂醛包载在疏水性空腔内，制剂到达肿瘤组织后，胶束在H₂O₂的作用下解体，,使得肉桂醛从载体中释放出来，达到消耗GSH降低抗氧化水平，提高氧化作用。Ce6与肉桂醛二者共同作用提高光动力治疗效果，增强光动力疗法，达到优异的抗肿瘤效果。

（二）课题意义与应用价值

光动力疗法（PDT）是正在研究发展中的一种新型医疗技术，自20世纪70年代进入临床研究以来，在恶性肿瘤和各种良性疾病的治疗中取得了令人瞩目的成就。现在PDT治疗肿瘤已经得到许多国家的批准和认可，人们对PDT的机制也做了深入的研究^【11】。