新型IDO1抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

吲哚胺-2,3-双加氧酶1（Indoleamine-2,3-dioxygenase 1, IDO1）是人体内介导色氨酸代谢的重要限速酶^[1]。IDO 是一种含亚铁血红素分子的单体酶，蛋白分子量为45 kDa，由403个氨基酸组成，广泛分布于除肝脏外的全身各组织中。由IDO 的X-射线晶体结构可知，IDO包括两个alpha;-折叠螺旋结构域，大结构域包含催化口袋, 亚铁血红素位于催化口袋内，亚铁离子(Fe2 )氧化为三价铁离子(Fe3 )时无催化活性。底物在催化口袋内与血红素亚铁离子结合或与氨基酸残基发生氢键等作用^[2]。IDO是肝脏外唯一能催化色氨酸吲哚环加氧裂解反应的酶，这是色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢产生N-甲酰化犬尿氨酸的限速步骤^[3-5]。色氨酸沿犬尿氨酸途径最终能被代谢为某些生物活性代谢产物，如神经递质5-羟色胺，外毒素吡啶-2,3-二羧酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂犬尿烯酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)^[6-7]。在正常的人体内，IDO的分泌主要受到炎症因子(如IFN-gamma;)的调节^[8]，其分泌可以抑制过度的炎症反应，并且能够促进获得性外周耐受作用(如胎盘耐受作用)^[9]。经这一途径色氨酸逐步被降解为犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、 3-羟基犬尿素、 3-羟基-2-氨基苯甲酸、甲基吡啶酸（picolinic acid） 和喹啉酸等，从而对细胞生长产生一系列重要生理作用。在正常情况下，IDO1在体内某些组织中少量表达，活性较低。然而在病理条件下，肿瘤细胞过量表达IDO1，同时在肿瘤引流淋巴结中抗原呈递细胞(APC)也会表达 IDO1，IDO1的表达导致肿瘤组织的色氨酸浓度下降并同时产生一系列的毒性色氨酸代谢产物，导致肿瘤的免疫逃逸作用。具体机制如下：IDO1的分泌导致色氨酸浓度下降从而抑制T细胞的增殖与活化，而毒性代谢物的累积除对正常T细胞的毒性作用外，还能促进T细胞分化为Treg^[13]。Treg能够抑制T细胞对肿瘤细胞的应答，并且能够促进APC表达IDO1^[14]。另外，效应T细胞能够分泌IFN-gamma;，在IFN-gamma;的作用下，肿瘤细胞通过表达过量的IDO1来抑制效应T细胞，从而实现肿瘤的免疫逃逸^[15]。基于IDO1在癌症中所起到的作用，通过抑制IDO1来激活免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答达到治疗的目的，同时IDO1抑制剂的使用也可减少化疗药物的用量，降低化疗药物的副作用。任何治疗方法都存在一定的副作用，IDO抑制剂也不例外。IDO抑制剂的免疫调节作用可能引发自身免疫性疾病，如自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，EAE已经在动物模型上予以证明^[19]。另外，IDO抑制剂潜在的毒性可能也会限制其在临床上的应用^[20]。IDO 是肿瘤治疗的新靶点。与以往的化疗药物治疗相比，IDO抑制剂可通过激活免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答来治疗肿瘤，这种方法更加安全，吸引了许多国内外的研究机构研发 IDO 抑制剂。

IDO 参与了人体的免疫调节作用, 与人类多种重大疾病密切相关, 因此IDO 抑制剂作为极具潜力的药物已经成为了研究的热点。由于 IDO1 已被证实与多种肿瘤的发生发展有着密切联系，因此寻找 IDO1 的抑制剂成为抗肿瘤药物研究的重要方向。

目前处于临床研究阶段的 IDO1 抑制剂有三个：Epacadostat（INCB024360）、NLG-919 和 Indoximod（D-1MT）。近五年，在这三个小分子抑制剂的基础上，各大研究院所和制药公司进行了大胆尝试和探索，设计了很多结构新颖的 IDO1 抑制剂，如羟脒类、咪唑并吲哚类、苯并内酰胺类、咪唑并噻唑类、苯基脲类、 4-苯基咪唑类似物、多环体系等。

为获得结构新颖的 IDO1 抑制剂，本实验室前期工作中通过合理药物设计，基于已报道的 IDO1 活性抑制剂 INCB024360、 NLG-919 和 Amg-1，构建基于分子相似性和级联对接的计算机虚拟筛选（Virtual Screening, VS） 模型，对实验室建立的 Drug-Like 数据库进行虚拟筛选，再结合建立的 IDO1 抑制剂生物活性方法对化合物进行活性评价，获得具有新颖骨架、活性良好的小分子苗头化合物 LVS-01。本课题拟对苗头化合物LVS-01进行结构改造，设计并合成3-4个新型吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂，确认其结构并进行生物活性测试。

然而，IDO抑制剂的发展仍然面临许多挑战：(1)具有良好IDO抑制活性的化合物仍较少。目前只有两个化合物，D-1MT和INCB24360进入临床试验，但目前仍处于II期临床。(2)目前许多IDO抑制剂的动力学表现仍未得到明确解释，许多非竞争性或反竞争性抑制剂表现出了竞争性抑制剂的结合模式，即直接占据IDO催化色氨酸分解的活性位点，如beta;-咔啉和PIM。(3)设计一类具有良好的抑制活性，同时具有优秀的物理化学性质及较高生物利用度、低毒性的IDO抑制剂仍然十分困难。因此，我们需要建立更多的评价方法来评估IDO抑制剂的活性及性质，为其进入临床试验提供良好基础。(4)一些单胺氧化酶抑制剂能够同时抑制IDO，相反某些IDO抑制剂可能会影响其他代谢酶的活性，在体内导致有害的反应，所以提高抑制剂对IDO的选择性十分重要^[27]。总之，解决以上问题将会大大加速IDO抑制剂的研发进程。

1. 要解决的问题

打通化合物合成路线并对获得的化合物进行生物活性测试，期望获得活性较优的新型IDO1抑制剂。

1. 可行性分析

查询与目标化合物有关的文献资料，初步确定了其合成路线。