T细胞的表面修饰研究文献综述

载药NEs对NET-肿瘤细胞复合体的干预及机制研究文献综述肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征和致死原因，约90%的肿瘤患者因其死亡[1]，1889年，英国的外科医生Stephen Paget最早提出了有关肿瘤转移的种子与土壤假说，肿瘤的转移是基于特定的肿瘤细胞（种子）与特定的器官的微环境（土壤）之间的相互作用[2]。

肿瘤转移的过程包含以下几个步骤：（1）首先肿瘤在原发灶发生侵袭，并内渗进入血管，这种进入血液循环的细胞被称为循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，CTC）；（2）大部分CTC在血液循环系统中会被吞噬或发生凋亡，少数存活下来的CTC从血管外渗进入远端组织；（3）转移肿瘤细胞在远端组织建立适宜自身大量增殖的微环境并形成转移灶[3]。

肿瘤具有乏氧的微环境，在乏氧的状态下，肿瘤细胞会诱导与肿瘤微环境相关的一些基因的表达，包括ECM结构蛋白、基质修饰酶和巨噬细胞募集生长因子等等[4]，乏氧微环境还诱导肿瘤细胞过表达乏氧诱导因子1（Hypoxia-inducible factors-1，HIF-1），HIF-1是包含HIF-1alpha;和HIF-1beta;两个亚基的异质二聚体，在乏氧环境下，HIF-1alpha;保持稳定，并上调与肿瘤转移相关的基因与蛋白的表达，包括基质金属蛋白酶和上皮-间质转化因子等，此外，HIF-1alpha;还参与调控重要的趋化因子受体和细胞粘附分子的表达，HIF-1alpha;的过表达与肿瘤抵抗放、化疗及患者死亡率升高有密切的联系[5]。

HIF-1alpha;已成为癌症药物开发的一个重要靶点，但是目前并没有一个临床可用的HIF-1alpha;的抑制剂[6]。

炎症反应在肿瘤的免疫抑制、增殖、血管生成和肿瘤转移过程中发挥重要的作用，基于人体自身的免疫反应，间充质细胞和一些免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤性细胞被募集和激活，并参与至肿瘤的转移过程[7]。

中性粒细胞是血液中数量最多的免疫细胞，在CXCL1、CXCL2 和CXCL5趋化因子的趋化作用下中性粒细胞向肿瘤组织浸润[8]。

有研究表明，中性粒细胞可以消耗氧气加重缺氧的微环境并上调一些缺氧诱导的基因的表达[9]。

中性粒细胞也可以通过释放蛋白酶降解抑癌因子，或者通过释放白细胞三烯来促进转移启动细胞（metastasis-initiating cells ，MIC）的增殖以促进肿瘤的远端转移[10]。

中性粒细胞所释放的胞外诱捕网（Neutrophils extracellular traps ，NET）最早在2004年由Brinkmann等人提出[11]，在体外通过IL-8,佛波酯（phorbol myristate acetate ，PMA）或者脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活中性粒细胞可以观察到细胞外的由致密网状的DNA 和功能蛋白构成的纤维状的NET。

NET可捕获CTC，直接介导CTC与远端组织血管内皮细胞之间的粘附，从而促进肿瘤转移[12]。