LC-MS/MS法测定大鼠肝匀浆中化合物CPD01及代谢产物M1浓度的方法学验证文献综述

LC-MS/MS法测定大鼠肝匀浆中化合物CPD01及代谢产物M1浓度的方法学验证

一、研究背景

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，约80%-85%的患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)并且对于使用传统化疗剂治疗的晚期疾病患者的预后不良，NSCLC的遗传驱动因子的发现证明了精确医学在遗传定义的肿瘤中的作用，最重要的驱动因素是EGFR基因的突变，其发生在10%-35%的NSCLC患者中[1]。

奥希替尼(AZD9291,Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性(T790M突变的口服、不可逆、选择性抑制剂[2]。它适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗[3]。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的种瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。有研究表明，在细胞系及肺癌移植瘤鼠模型中，奥希替尼可能通过以下机制阻断EGFR下游信号途径，抑制肺癌细胞生长:a.阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激话;b.诱导EGFR突变细胞降解。[4]

奥希替尼是目前唯一的治疗EGFR T790M突变阳性转移性的非小细胞肺癌的药物[5]。

为了使与奥希替尼具有相同功效的奥希替尼的衍生物CPD01（即KP-673）及其代谢产物M1（即KP-939)在SD 大鼠肝组织匀浆液中浓度测定的分析方法具有科学性，适用于相应的检测要求，本课题拟对利用LC-MS/MS对SD 大鼠肝组织匀浆液中PH-SCP-KP-673-0 (KP-673)和PH-SCP-KP-939-0 (KP-939)浓度测定的方法进行方法学验证[6]。

二、研究内容

1. 实验目的

本实验的目的是验证使用液质联用（LC-MS/MS）测定SD 大鼠肝组织匀浆液中PH-SCP-KP-673-0 (KP-673)和PH-SCP-KP-939-0 (KP-939) 浓度的分析方法。为测定SD 大鼠肝组织匀浆液中PH-SCP-KP-673-0 (KP-673)和PH-SCP-KP-939-0 (KP-939) 的浓度提供科学、合理的分析方法，从而为其药代动力学研究奠定基础。

2. 实验材料