苯并呋喃-4-甲酰胺衍生物的合成文献综述

一、研究背景

苯并呋喃类（结构见图一）化合物普遍存在于自然界中，在药学、农业和材料等领域有着广泛的应用^[1-2]。

在药学领域，苯并呋喃类化合物具有多种生物活性,主要包括激动雌激素受体 beta;亚型(estrogen receptorbeta;, ERbeta;)、拮抗甲状腺素受体 (thyroid hormonereceptor,THR)和H3受体以及抑制组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC) 等,它们在防治阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面可能会发挥重要作用，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视用^[3-4]。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)是真核生物细胞中存在的一种核酶[5]，它在DNA损伤修复和基因转录调控过程中发挥了重要的作用。临床上，一方面，PARP抑制剂与其他放疗或化疗类药物的联合应用，以达到降低用药剂量和增强疗效的作用^[6]。肿瘤细胞 DNA 修复基因的过表达引起 DNA 损伤后修复并最终导致了耐药性的产生，以致化疗失败^[7]。而PARP抑制剂可以阻滞 DNA 损伤修复，造成 DNA 损伤累积，最终杀死肿瘤细胞;增加细胞对其他内外源 DNA损伤因子的敏感性;抑制血管生成;增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵^[8]。所以PARP抑制剂可以与细胞毒药物联合放化疗增敏。另一方面，已有报道表明PARP-1 抑制剂单药对乳腺癌易感基因( breast cancer susceptibility gene，BRCA1/2) 突变乳腺癌和卵巢癌细胞的杀伤效应，提示 BRCA1/2突变可能是 PARP-1 抑制剂的重要分子靶标^[9]。BRCA1/2 基因（Breast Cancer susceptibility gene）称为乳腺癌易感基因，为抑癌基因，可以通过基因重组，修复双链损伤的DNA，对细胞的生存发展具有重要作用。但对于BRCA缺陷肿瘤细胞，PARP-1抑制剂能阻断单链DNA损伤修复，同时BRCA缺陷使得修复损伤的双链DNA 功能丧失，最终导致肿瘤细胞死亡。基于这一机理, PARP-1抑制剂对BRCA缺陷性肿瘤更敏感。如此一来, PARP-1 抑制剂也可单独使用, 治疗BRCA缺陷性肿瘤,如BRCA缺陷乳腺癌和卵巢癌等。

目前美国食品和药品管理局( FDA) 已经批准阿斯利康的奥拉帕尼（Olaparib，2014年12月19日）、Clovis的鲁卡帕尼（Rucaparib，2016年12月20日）、TESARO的尼拉帕尼（Niraparib，2017年3月27日）上市，还有多个PRAP抑制剂已进入临床试验阶段，部分已取得可喜的临床数据，Talazoparib、Veliparib都已进入临床三期的研究，并都在临床上都表现出显著的效果。

图一：苯并呋喃及几种PARP抑制剂结构式

目前，多个课题组基于Veliparib、Niraparib类抑制剂的构效关系, 采取生物等排和分子融合策略，设计、合成了数个苯并呋喃类PARP抑制剂, 并进行了初步的体外活性筛选，结果显示多数化合物对PARP均表现出一定的抑制活性，但不同类型的取代基对活性影响较大^[10]，因此设计合成苯并呋喃类PARP抑制剂具有较好的开发前景。

二、研究目的

PARP抑制剂由于其广泛的放化疗增敏及独特的合成致死效应成为 21 世纪肿瘤靶向治疗领域最大的热点之一，该类药物抗肿瘤效应显著，不良反应小，短期耐受性好，联合化疗药物未增加其骨髓抑制等不良反应，具有巨大的抗肿瘤应用前景。多种结构中，苯并呋喃类化合物，分子量小，活性高，备受青睐,但是目前苯并呋喃类PARP抑制剂的研究仍处在刚起步阶段，因此设计合成新的苯并呋喃类衍生物具有一定的研究意义。