脂联素受体激动剂的设计、合成及活性研究文献综述

课题名称 脂联素受体激动剂的设计、合成及活性研究课题性质 radic;基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：一、 课题的背景介绍肥胖以及其可能带来的糖尿病，慢性的低度的代谢性炎症以及其不断地发生发展乃至炎癌转化，这些有关代谢而慢性得疾病以及其带来的其他病变引起的人类健康问题在社会上广泛存在并时刻危机人民健康，在能量代谢过程中，AMPK（Adenosine 5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase） 即AMP依赖的蛋白激酶这一苏氨酸/丝氨酸激酶占据着重要的地位，并不断的被人们研究，然而时至今日仍未完全揭示其在生命活动中的作用，但是随着这些年的研究，人们也揭示了AMPK在抗炎，降糖以及抗肿瘤方面都有着重要的作用，它由三个亚基（alpha/beta/gamma）组成。

在代谢的这一信号网络中，AMPK磷酸化成p-AMPK导致其激活从而促进自噬作用而减少炎症小体的产生，减少由于刺激产生的线粒体损伤以及活性自由基带来的危害,从而在由于代谢特别是以线粒体和炎症小体为核心的代谢性炎症中发挥保护作用，在降糖方面，他能促进糖的吸收和脂质氧化代谢，促进线粒体的生成，抑制下游信号中的ACC和mTOR从而减少脂质的合成和蛋白的合成。

依赖胰岛素的降糖作用主要是将游离的糖转化，而对于AMPK,其在体内天然作用是能感受能量的变化，如当AMP/ATP增多,从而使其发挥功能，利用糖脂代谢得以供能，故而当激活AMPK时，它能消耗体内的多余脂质囤积，减少由脂质堆积引起的炎症，或者斑块，又能加速糖的代谢，提高胰岛素的耐受性和机体对糖的耐受性等。

综上所述，开发一个有效的AMPK激动剂作为抗代谢性炎症和降糖防止肿瘤的发生等方面均具有很好的前景，再过去报道中，二甲双胍这一药物的部分作用就是通过抑制ComplexI来激活AMPK从而产生降糖和抗炎的作用，然而ComplexI抑制剂的研发遇到的问题就是抑制剂的活性问题，太强活性会导致乳酸中毒，太弱则效果不好，小檗碱和二甲双胍这个属于可遇不可求，除此之外还有一些可以直接激活AMPK的一些化合物，但是也发现一些问题，如MK-8722这一广泛AMPK激动剂能导致心肌肥厚。

在代谢这一张大网中，可能由于一些能量代谢失衡或者组织损伤出现一些炎症，而代谢和免疫这一行为的相结合，使得一些调控因子失衡，在外在环境不断刺激下不断地慢性恶化，进一步正反馈导致调控力度的下降，便可以衍生除各种各样的问题，如出现胰岛素抵抗，如出现代谢性炎症，血中斑块的形成，甚至最后出现糖尿病，肿瘤发生又或者动脉粥样硬化等。

故代谢，免疫以及其内在的调控相互作用，共同维持体内平衡。

然而除了AMPK这一重要激酶外，还存在一些重要的调控代谢的激素，这些激素在体内能量代谢中发挥重要作用，脂联素，是一种脂肪组织激素，在当下研究中，它能作用于位于肝脏和骨骼肌上的脂联素受体（AdipoR1/AdipoR2），其为非G蛋白偶联受体的一个7次跨膜受体，前者可以通过激活脂联素受体引起钙离子内流，激活CaMKKbeta（激活钙调素依赖蛋白激酶的激酶(Ca2 /Calmodulin-dependent protein kinase kinase)），从而激活AMPK，进一步作用于下游靶标，而后者可以激活PPAR alpha (过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）），它能够促进氧化代谢，由此观之，脂联素在能量代谢中发挥着重要作用。

因此我们可以将脂联素受体作为AMPK的一个上游靶标，通过脂联素受体的激活进一步激活AMPK，从而发挥代谢调控以及疾病治疗预防工作。

2013年日本学者在nature中报道出了一个脂联素受体的小分子激动剂，并且证明其具有降糖抗炎的这一效果，由此可见，通过激活脂联素受体来激活AMPK来发挥作用这是可行的，但是前面的探索也提示我们对于脂联素受体激动剂安全性要更慎重，对于ComplexI的抑制作用以及导致心肌肥厚这一不良反应都应多加关注。