甘草酸二铵-恩替卡韦联合用药增效作用靶细胞药代动力学机制研究文献综述

报告题目 ：

甘草酸二铵-恩替卡韦联合用药增效作用靶细胞药代动力学机制研究

研究背景：　　

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒引起、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种传染性疾病，慢性乙肝甚至可导致肝硬化或肝癌。目前，乙肝广泛流行于世界各国，发病率逐年提高，肝炎病毒携带者的数目也在不断增加，成为我国当前流行最为广泛、危害性最严重的疾病之一。虽然抗病毒治疗是临床常规的治疗方案，但是由于乙肝病毒变异迅速，容易造成抗乙肝病毒药物的耐药；同时，由于乙肝患者病程长、用药时间长，很容用导致肝损伤。因此，研究新的抗病毒药物，或开发新的药物组合，是解决乙肝病毒耐药和病毒性肝损伤的重要思路。

恩替卡韦是目前治疗乙肝病毒的一线药物，其发挥抗病毒药效主要依靠在细胞内磷酸激酶作用下磷酸化生成具有药物活性的三磷酸恩替卡韦(ETV-TP)，通过和病毒逆转录酶的自然底物dGTP竞争结合相同的结合位点，作用于病毒逆转录的3个环节，包括启动、逆转录、DNA依赖性合成，掺杂到HBV DNA链上，终止DNA链延伸和病毒的复制。

恩替卡韦在体内基本不代谢，不是细胞色素P450酶系统的底物、抑制剂或诱导剂，同时服用抑制或诱导CYP450系统代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且同时服用恩替卡韦对已知的CYP450酶底物的药代动力学也没有影响， 因而两药之间不太可能发生基于代谢酶诱导的相互作用。恩替卡韦主要通过肾脏以原型药物的形式清除，已有报道证实多数核苷酸类似物都是不止一种转运蛋白的底物，比如有机阴离子转运体(OATs)，有机阳离子转运体(OCTs) 以及其它转运体等。

甘草酸，存在18alpha;和18两种立体异构体，具有广泛而较强生物活性(如抗炎、抗变态反应、抗肿瘤、抗病毒、保肝、抗溃疡等)。甘草酸可水解为甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸而发挥药理作用。甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一， 由于甘草酸的苷元甘草次酸的结构是五环三萜，因此有糖皮质激素样抗炎药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。但是这些作用的机制一直不明确，随着研究的深入，甘草酸的这些药理作用的机制得到了详细阐述，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发，例如与其他药物联用而增强其他药物效能等。

拟解决的问题：

目前有关乙型肝炎的治疗方法主要是抗病毒治疗，抑制HBV的持续复制是治疗的主要目标，以达到延缓疾病进展的目的。恩替卡韦为最新抗乙肝病毒的一线药物，抑制 HBV多聚酶的起始、逆转录及DNA正链合成过程，具有较强的抗病毒效果，且副作用少，病毒变异力低，已经被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。甘草酸二胺是中药甘草有效成分的提取物，具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。大量临床数据显示，当恩替卡韦与甘草酸二胺联合使用时，具有更强的病毒性肝炎治疗作用，同时改善肝功能及延缓肝纤维化发生，即联合用药比单用每种药物更好。但是，恩替卡韦作为抗病毒类药物，甘草酸二胺作为保肝药物，两者联合用药机制不清，这些未知数成为了进一步开发病毒性肝炎治疗药物组合的限制性因素。因此，本课题围绕甘草酸-恩替卡韦联合用药的合理性进行科学解释，阐明其联合用药增效作用的机制，为该药物组合的临床推广与使用注入科学内涵。

研究内容：