Hippo-YAP信号通路在肝癌低氧耐药中的作用和机制研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

癌症的发生和发展一直是人们关注和研究的热点之一。近几年来，研究人员发现了一条对癌症具有重要作用的通路——Hippo-YAP信号通路。

Hippo-YAP信号转导通路在细胞生长分化和器官大小调控中扮演着重要角色，它是一条具有调控细胞增殖和凋亡作用的通路，而细胞增殖和凋亡之间的动态平衡对于维持组织器官正常大小至关重要，当该平衡被打破时，易引起细胞的恶性转化。在人类许多常见的癌症中，可观察到Hippo-YAP通路的失调^1-3。

Hippo信号通路的组成成分大致可分为三类：核心成员、上游调控蛋白和下游效应效应因子。该通路有一个核心激酶反应链，其成员包括MOBKL1A/B(Mob1)、Mst1/2、Salvador(Sav)和Lats1/2。

Fig.1 哺乳动物信号通路的核心激酶反应链（图片摘自Ref.4）

YAP/TAZ是Hippo通路中重要的下游调控因子。YAP（Yes-associated protein）作为转录共激活因子，是Hippo肿瘤抑制信号通路中的重要成员，TAZ则是YAP的同源物。现已发现在人类恶性肿瘤组织中，YAP的表达明显增高，表明其可能参与了肿瘤发生过程^{4, 5}。

在正常生理状态下，当组织细胞生长达到一定密度（引起接触抑制的密度）后，会激活Hippo通路，使YAP处于高度保守的状态。以哺乳动物为例，Hippo通路被激活后，它的的一个关键组分Mst1/2即被磷酸化，进一步磷酸化并激活下游因子Lats1/2⁶，进而使YAP上的Ser127位点磷酸化，从而暴露14-3-3蛋白结合位点^{7, 8}。该蛋白结合位点的暴露使YAP在胞质中即被结合，有效地促成了YAP的胞质封存，使其无法入核而失去转录活性，从而抑制了细胞的过度生长，避免了肿瘤的发生和发展^{9, 10}。

Fig.2 哺乳动物的Hippo信号通路。Hippo的激酶级联反应链示意图以及顶端跨膜蛋白复合物对它的调控。（图片摘自Ref.11）

然而，当Hippo信号通路发生异常时，YAP的入核显著增加。YAP在核中的主要靶标转录因子是TEAD（TEA-domain-containing）家族的四个蛋白（TEAD1-4）^{12, 13}。已有的研究发现，在小鼠的肝癌模型中，YAP在肝组织中的过表达会导致肝肿大，此时若中断YAP的表达，则肝组织大小恢复正常。然而，YAP的持续过表达则会促使肿瘤的形成⁹。

低氧微环境是肝癌发展过程的重要阶段，最新研究表明低氧参与肿瘤细胞对抗肿瘤化疗药物的耐药^8,14，但亟须阐明其机制，挖掘关键分子，从而针对性提高药物治疗肝癌的效果。肿瘤缺氧的主要原因是局部供氧不足，其产生的主要原因可能是肿瘤生长过快导致远离血管的细胞无法得到充分的氧气供给。许多研究发现缺氧细胞对化疗药物具有耐药性，传统观点认为缺氧诱导因子HIF（Hypoxia inducible factor）在低氧耐药过程中处于核心地位，但近年来研究表明，沉默或抑制HIF并不能完全逆转低氧耐药的发生，提示有其他信号通路参与了该过程¹⁵。课题组前期研究表明Hippo-YAP信号通路在低氧下会发生异常调控，出现癌基因产物YAP蛋白的核转位及其下游靶基因的激活。其机制可能是，在低氧下E3泛素连接酶会通过泛素化破坏Lats2的稳定性，造成 YAP的去磷酸化，从而使YAP的核定位增强，促进肿瘤的发生^8,16。