KDR-BTK双重抑制剂中间体的合成文献综述

Sorafenib是有效的酪氨酸小分子激酶抑制剂，能杀死肿瘤细胞，减少转移，抑制血管生成。

Sorafenib结构中的N-甲基吡啶-2-甲酰胺结构在酪氨酸小分子激酶抑制剂中比较常见。

VEGFR属于酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)受体（RTK）超家族。

VEGFR按其结构和功能不同可以分为3类：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flk-4)[1]。

目前人们认为，VEGFR-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移，并引起单核细胞趋化，还可以调节VEGF与VEGFR-2的结合；VEGFR-2则主要介导与肿瘤有关的内皮细胞增殖和迁移，引起血管通1透性升高，并有抗内皮细胞凋亡、维持内皮细胞存活的作用，在诱导肿瘤新血管的形成过程中发挥着最为重要的作用[2]；而VEGFR-3主要介导淋巴内皮细胞的增殖和迁移，与淋巴血管的生成密切相关。

Sorafenib结构中的N-甲基吡啶-2-甲酰胺结构在酪氨酸小分子激酶抑制剂中比较常见，我们对Sorafenib的N-甲基吡啶-2-甲酰胺结构医药中间体进行了合成，并尝试合成了一些目标化合物。

Bruton酪氨酸激酶( BTK) 是B细胞抗原受体( BCR) 信号转导通路中的关键激酶，目前已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标 BTK有多个抑制剂已进入临床研究，表现出较好的开发前景，其代表性药物依鲁替尼( ibrutinib)在临床试验中对于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病显示出突出的治疗活性，已被批准上市。

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入 Bruton酪氨酸激酶( BTK) 主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统造血及血液系统 近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达BTK是B细胞抗原受体( BCR) 信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。

目前BTK已成为治疗B细胞增殖失调疾病的一个明星靶标［3-5］然而，BTK抑制剂仍然存在一些潜在的问值得关注，例如药物作用的持久性和耐药性疾病存在转型的风险以及长期用药的安全性等目前，能同时抑制BTK和其他靶标的双重或多重抑制剂的报道还不多。

在研究邻氨基苯脲结构的血管内皮生长因子受体-2基因( KDR) 抑制剂时，前期的效团模拟研究发现其母核结构可以很好容纳PI3K- 抑制剂idelalisib与BTK抑制剂CC-292的特征药效团，因此，准备在此基础上开发新骨架的PI3K- 与BTK的双重抑制剂。