一类新型LSD1可逆抑制剂的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、题目简介： 组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)在多种恶性肿瘤中高表达，抑制其表达或降低其活性能抑制肿瘤的生长、转移或侵袭。本课题组在前期工作中发现了一类全新骨架的LSD1可逆抑制剂的先导化合物，本课题在此基础上，拟合成若干个衍生物，并进行生物活性评价。

二、题目背景： 癌症的发病与危害世界卫生组织（WHO）预测21世纪恶性肿瘤将成为人类的“第一杀手”，故癌症控制已成为全球性的卫生战略重点。我国虽是发展中国家，但疾病谱已发生转变，中国已成为世界第一癌症大国，癌症不仅严重威胁着我国人民的生命与健康，而且给家庭、社会、国家造成了沉重的负担，干扰着我国经济建设和社会发展，是一个非常突出的社会公共卫生问题。据1994年统计资料表明，癌症在我国城市、农村人口中分别占全死因的21．82％和16．50％，分别从70年代的第三和第四位上升到第二位，在用岁一54岁最佳工作年龄，癌症长期居于各类死因之首。近年来，恶性肿瘤发病和死亡情况更加严重，年新发病例约为160万，死亡达130万，现症病人200多万，平均每死亡5个人中，就有一人死于癌症，每200个家庭中，就有一个家庭因有癌症病人而遭受打击。而且，随着乡镇工业化、居住城市化、人口老龄化进程的加速、环境污染、不良生活习惯与不合理生活方式的普遍存在，多数癌症还将呈上升趋势，尤其是肺癌、肝癌、肠癌急剧上升，值得高度重视。

很多组蛋白化学修饰都是可逆的， 但是在发现组蛋白赖氨酸甲基化后的几十年里， 人们一直认为组蛋白赖氨酸甲基化是不可逆的，是一个稳定的组蛋白标记。直到2004 年，第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶(lysine specificdemethylase 1，LSD1) 的发现，才改变了人们的这种观念[1]。LSD1参与一些基因激活的过程，说明了它在染色质调节中的多种功能[2,3]，LSD1 与肿瘤也有潜在的联系，在一些肿瘤细胞中表现为甲基化的缺失和甲基化的富集[4]。LSD1 在肿瘤发生发展中的重要角色，已经成为人们研究的热点。

目前对于LSD1 功能研究较多的方向主要集中在肿瘤领域。LSD1 与AR/ER 结合以催化H3K9 去甲基化，使前列腺癌、乳腺癌等激素相关肿瘤中LSD1的作用成为科研界探索的重点，也是此类肿瘤研究的特色。而相继的研究发现，在神经系统肿瘤、膀胱癌、结肠癌以及很多其他类型的肿瘤中也发现了LSD1 表达的改变。LSD1 通过多种途径调节基因的表达，在大部分肿瘤中起到促癌的作用。目前已经有多种LSD1 抑制剂用于肿瘤的治疗研究，但由于表观遗传调控的网络性，其间的关系错综复杂，LSD1 抑制剂用于临床治疗还需要更加确切的实验以保证其安全性及有效性。因此，部分LSD1 抑制剂已经作为极有潜力的抗肿瘤药物进入研究阶段。

三、研究内容： 2012年, Hazeldine等通过虚拟筛选获得了化合物4a（IC50=16.8micro;M），能够使结肠癌细胞系Calu-6的H3K4二甲基化水平升高，同时能诱导SFRP2、HCAD和GATA4等蛋白表达量升高。Namoline（4b）对LSD1有抑制作用，IC50 = 51micro;M，能阻止细胞增殖并抑制肿瘤增生。2013年，Hitchin等用基于片段的药物设计方法合成出全新的LSD1抑制剂4c（IC50 = 7.5 micro;M）和4d（IC50 = 9.5 micro;M），并报道GSK354（4e，IC50 = 90 nM）是LSD1的可逆抑制剂，且在20 micro;M的浓度下没有细胞毒性。4f（IC50=13nM）具有高效、特异性的LSD1抑制作用，但也有研究称其抑制作用是源于较强的细胞毒性。最近，刘宏民课题组报道了含三氮唑的氨基二硫代甲酸脂类LSD1抑制剂4g（IC50 = 2.1 micro;M），能够同时诱导细胞凋亡，并抑制细胞转移和侵袭。

随着结构生物学和计算机技术的快速发展，基于生物大分子三维结构的分子对接（molecular docking）和基于药物小分子的三维构效关系模型和数据库搜索方法也日趋成熟，计算机虚拟筛选已经作为一种实用的工具介入到药物研究的各个环节中。我们希望基于已知的LSD1抑制剂分子结构和LSD1的蛋白晶体，能够通过虚拟筛选和生物学验证，发现全新骨架的LSD1抑制剂，并进行结构优化，获得选择性的非共价型LSD1抑制剂。具有强效、低毒（对MAOs等FAD依赖的氨基氧化酶具有选择性）和非共价作用等优势。

四、研究手段： 通过实验室前期勾践的虚拟筛选模型，应用分析对接和药物化学基本原理，设计并合成若干具有选择性强，高效的Lsd1抑制剂，并进行生物活性以及类药性评价。

五、参考文献