1,5 – 二芳基咪唑类COX-2抑制剂的构效关系研究文献综述

[文献综述及背景知识]

一．计算机辅助药物设计

药物设计的方法主要有两大类：基于配体和基于受体。基于配体的药物设计依赖于结合到感兴趣的生物靶标的化合物的知识。基于受体的药物设计依赖于生物靶标的3维结构。

计算机辅助药物设计(CADD)是利用相关的软件来实现药物设计：发现，增强或研究药物和相关的生物活性分子。

对应与药物设计，CADD主要有两大类软件:①在未知受体大分子结构的情况下（基于配体的药物设计ligand-baseddrugdesign,LBDD）。从配体小分子着手,通过构象搜索进行筛选,选取适当低能构象进行分子叠合,由已知小分子中筛选出几何形状互补的系列分子,推测药效基团模型(使分子具有某种生物活性所必需的结构特征及空间排列方式),在此基础上再进行数据库搜索和3D-QSAR分析,对配体分子进行结构及理化性质改造进而设计出药物分子。②从大分子结构出发,进行基于结构的分子设计（基于受体的药物设计structure-baseddrugdesign,SBDD）。常用的方法是配体小分子对接和全新药物生成。

在LBDD中，定量构效关系研究（QSAR,QuantitativeStructure-ActivityRelationship）是主要的方法之一。定量构效关系是用化合物的理化参数或结构参数拟合数学方程以预测化合物的生物活性，历史可以追溯到19世纪中期。伴随着分子图形学与计算化学的发展，定量构效关系研究也从早期的二维定量构效关系（2D-QSAR）发展到三维定量构效关系（3D-QSAR）。近年来又出现了四维定量构效关系（4D-QSAR）和五维定量构效关系（5D-QSAR）。

QSAR模型建立很重要，下面对目前应用较多的三维定量构效关系进行简单介绍。与2D-QSAR比较,3D-QsAR方法能较好地反映生物活性分子与靶点作用的真实图象。因此,3D-QSAR方法得到了广泛的关注和迅速的发展。研究方法种类也很多,比如分子形状分析(MolecularshapeAnalysis,MSA)方法,距离几何方法(distancegeometry，DG),比较分子力场分析(comparativemolecularfieldAnalysis,CoMFA),比较分子相似因子分析(comparativemolecularsimilarityindicesAnalysis,CoMSIA)以及虚拟受体(phesudoreceptor)等。而比较分子力场分析法是目前最具有代表性并且应用最广泛的一种方法。

1988年，比较分子力场分析法由Crame等人提出。他们认为:影响药物分子生物活性的相互作用,主要是通过非共价作用力如范德华力、静电相互作用以及氢键来加以实现的,如果一组相似化合物以同一作用方式作用于同一受体,那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别。因此,研究药物分子周围作用力场的分布,把它们与生物活性定量地联系起来,依此建立一个模型来设计新的化合物,并定量地预测分子的药效强度,这就是COMFA的基本原理。CoMFA的特点是将分子特征的表述、统计学方法和图形显示结合在一起,具有直观和实用性。

CoMFA方法可分为以下几个步骤:(1)绘制研究化合物分子,通过软件优化得到分子的稳定构象。在受体未知的情况下,通常取分子的低能构象为它的活性构象,分子构象的选择在CoMFA研究中非常重要。(2)依据合理的叠加原则把一系列化合物叠加到一个包含全部化合物分子的空间网格上,分子重叠方式及重叠程度对CoMFA分析结果影响很大。最常用的分子叠加方法是DatabaseAlignment方法,该方法需导入要叠合的数据库、模板分子、公共结构。通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板分子。(3)根据研究对象及生物活性的特性,选择一个合适的探针原子(常用的有sp3,杂化的C ,H20,H ,CH3等),计算探针原子位于每个空间网格点上与各个药物分子的相互作用能量。(4)使用偏最小二乘法分析(PartialLeastSquare,PLS)确定QSAR模型。以探针在每个网格点(常在2000以上)上与化合物的作用能为自变量,自变量的数目远远超过化合物的数目,常规的多元回归方法已不能使用,故采用偏最小二乘法进行回归。首先通过交叉验证回归分析,得出交叉验证相关系数RCV2用来衡量QSAR模型的预报能力和确定最佳主成分数n,再用最佳主成分数n进行非交叉验证回归,得出非交叉验证的相关系数平方R2、方差比F、绝对标准偏差s和周围立场的贡献,最后以三维图形显示。

比较分子力场分析方法问世后，很快发展成为目前最广泛的3D-QSAR研究方法，但该方法在实际应用中也发现许多不足。首先，CoMFA仅考虑静电场和立体唱，没有涉及对药物活性有重要影响的氢键场和疏水场；其次所选用的分子势能场函数在某些格点附近会出现显著变化，出现不正常的贩子场数值，需要定义能量的截断值，这样导致某些区域的分子场信息不能很好的表达。因此CoMFA计算的结果对格点的步长、叠合分子的空间取向等因素非常敏感，需要仔细的进行选择。