一、课题背景：
糖尿病（Diabetes Mellitus）是以胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或二者共同导致的高血糖为特征的代谢疾病。越来越多的证据显示，以认知功能障碍和学习记忆能力损伤为主要临床特征的神经退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimers Disease, AD）的发生与糖尿病密切相关，AD甚至被称为3型糖尿病[1]。
晚期糖化终产物AGEs（advanced glycation end-products）是在非酶促条件下，蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等的游离氨基与葡萄糖或其它还原糖的醛基通过Maillard系列反应产生的一组稳定、复杂的终末产物[2]。AGEs被发现分别广泛分布在糖尿病患者的视网膜、肾脏、外周及中枢神经系统，因为高血糖和氧化应激都促进AGEs的积累[3]。Monnier等对于糖尿病的相关研究显示，随着年龄增大及血糖升高，各种组AGEs增多，组织内AGEs的含量与糖尿病并发症的发生及其严重程度呈正相关[4]。目前，越来越多证据表明AD发病与AGEs密切相关。免疫组化结果显示AD 患者脑内的老年斑和神经纤维缠结中存在 AGEs[5]。以上研究提示AGEs可能是联系糖尿病与阿尔茨海默病的一个内在因素。
AGEs与其受体RAGE结合，发生生物学效应，产生大量的ROS[6]。ROS是一类高度活化的分子。线粒体作为ROS的主要来源，更容易受到ROS攻击，导致线粒体膜的通透性增加、呼吸链的功能抑制及mtDNA的损伤，使得线粒体功能障碍，线粒体中释放出的氧化磷酸化酶功能缺陷，ATP的合成水平下降，最终引起细胞的损伤甚至死亡。脑部神经细胞的多种活动，如突触传递、轴突-树突运输、离子通道Na 泵活性等都依赖线粒体提供能量，神经细胞几乎无能量储备，维持其正常生理功能的能量主要源于不间断的氧化磷酸化产生的ATP，即由线粒体供能[7]。在AGEs/RAGE/ROS作用下，较高浓度的氧自由基使线粒体发生损伤，而受损的线粒体又会加剧氧自由基的产生，二者相互加强，循环促进，最终导致神经元凋亡。线粒体功能障碍是AD最早出现和最主要的表现，有研究甚至提出假设称AD的发病机制为线粒体依赖性。
近年来，以胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注[8]。GLP-1是由小肠内分泌L细胞分泌的肠道促胰岛激素，其类似物药物exendin-4对于治疗2型糖尿病也有着独特的优势[9]。有研究表明，GLP-1受体（GLP-1 receptor, GLP-1R）不仅表达于胰岛细胞表面，并且在啮齿类和人类神经元细胞表面均有分布，exendin-4能保护神经元细胞抵抗代谢和氧化损伤，提示GLP-1及其类似物具有成为治疗AD的药物的潜力，但其治疗机制尚不明确[10]。因此，探索GLP-1及其类似物exendin-4对AD改善作用的机制，对寻找治疗糖尿病相关AD的潜在靶点及有效药物具有重要意义。
二、实验目的及意义
本课题以GLP-1/exendin-4对晚期糖化终产物AGEs引发的糖尿病相关AD保护机制为切入点，为糖尿病相关AD的治疗药物研发提供新的思路；同时，研究氧自由基调节平衡在GLP-1/exendin-4治疗糖尿病相关AD 中的作用，为脑神经系统疾病的治疗靶点提供实验依据。
三、实验方法
1、建立AGEs损伤神经元细胞模型，观察GLP-1对氧自由基失衡的干预作用
课题毕业论文、文献综述、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
