替比夫定的工艺探究文献综述

开题报告内容：

替比夫定的合成工艺探究

[研究的主要目的和意义]

替比夫定(telbivudine)是FDA批准的治疗慢性病毒性肝炎的一种新药，该药最初由美国Idenix 公司研发,诺华公司在2003 年以2125 亿美元从该公司获得许可权。相应的化合物专利有WO 2005/ 003374 、WO 2003/ 087118 、WO2002/ 044194 、WO 1992/ 08727 、WO 1992/ 01704 。2007 年2 月14 日该药被中国食品药品监督管理局批准用于治疗慢性乙型肝炎,现已授权北京诺华制药有限公司在国内以素比夫(Sebivo) 为商品名生产该产品。批准文号为国药准字H20070028 ^[1].

　替比夫定中文化学名称:1-[ (2 S , 4 R , 5 S )-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1-H-嘧啶-2 ,4-二酮或1-(2-脱氧-beta;-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶;分子式为C10 H14 N2O5 ; 相对分子质量为242123 ;CAS 登记号为342429824 。

　替比夫定是抑制乙肝病毒DNA 聚合酶(逆转录酶)合成的腺苷核苷类似物,在细胞激酶的作用下被磷酸化为活性代谢产物替比夫定5′2 腺苷,替比夫定5′2 腺苷在细胞内的半衰期为14 h。5′2 磷酸化替比夫定通过与乙肝病毒中自然底物5′2 磷酸化胸腺嘧啶竞争,从而抑制乙肝病毒DNA 聚合酶的活性,并进一步整合到乙肝病毒DNA中,终止乙肝病毒DNA 链的延长,抑制乙肝病毒的复制。替比夫定还能抑制乙肝病毒DNA 第一链的合成[ EC50 =(113 116)mu;molL - 1 ] 和第二链的合成[ EC50 = (012 012)mu;molL - 1 ] 。5′2 磷酸化替比夫定在100mu;molL - 1浓度下不抑制人类细胞DNA 聚合酶,用10 mu;molL - 1替比夫定处理Hep G2 没有显现线粒体毒性。临床研究显示,患者对替比夫定能很好耐受,最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、肌酸磷酸激酶升高、上腹痛、腹泻和恶心等^【2】 。

替比夫定是迄今为止FDA 批准的第4 个治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物, 也是其中惟一一种属于妊娠分类B 级的药物。与常用同类药物拉米夫定(lamivudine) 相比使用替比夫定对中国慢性乙型肝炎患者治疗一年后,替比夫定显示出更出色的抗病毒及临床疗效。据估计,中国约有112 亿人感染乙型肝炎病毒,约占全球乙肝患者总数的三分之一,在现有治疗情况下,中国大陆每年有近50 万人死于慢性乙型肝炎引发的肝脏损害和肝癌,因此该药在中国有很大的市场开发潜力。

[拟研究或解决的问题]

1.熟悉药品合成研究的一般流程。

2.对替比夫定的合成工艺进行详细的方法学研究。