新型fXa抑制剂的设计、合成和抗凝血活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

[研究背景]

随着现代社会老龄化问题不断加剧。心血管疾病的发病率不断升高，我国每年死于心血管疾病的人数达到260万人之多。血栓形成是导致心脑血管疾病发生的主要病理环节之一¹。血栓能够引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死，从而引发各种疾病，如心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞等。这类疾病发生的关键性因素是人体血管内血栓的形成，因此阻断凝血链，进而阻止血栓的形成是最有效地治疗和预防这些血栓性疾病的手段之一²。

Chi;a因子是一种丝氨酸蛋白酶，凝血级联反应-瀑布学说凝血机理认为Ⅹa 作为两个凝血途径(内源和外源途径)的上游交汇点，且凝血级联反应中具有放大作用，抑制Ⅹa 因子即可降低凝血酶分子的爆发性生成。此外Ⅹa 仅具有促凝和促炎症的作用，从理论上讲，抑制Ⅹa 因子比阻断凝血酶，可以更专一的作用于凝血过程。因此将 FⅩa 是新型抗凝药物的最佳靶点³。图1阐明了凝血级联反应-瀑布学说凝血机理⁴。

图1

Tulinsky等测定了人类Xa因子的X-衍射晶体结构,发现它和凝血酶类似,有S1、S2、S3和S4四部分。S1是Xa因子的特异性结合口袋,也是决定底物特异性的主要因素之一,其为一狭窄的裂缝,底部有一天冬氨酸残基;S4是Xa因子的芳香性口袋,由残基Phe174,Tyr99和Trp215所形成,这一口袋比凝血酶中含残基Leu99和Ile174的相应区域具更大的芳香性;被称为阴离子洞的S2是另一个识别因子,位于S4后面,由Glu97和Lys96的羧基和结构水分子形成,能与碱性带电基团作用⁵。与凝血酶的相应区域相比,Xa因子S2的空间很小,其中S1和S4是其抑制剂结合的主要口袋，S1口袋较深，S4口袋较浅，为了与这两个主要口袋充分结合，其抑制剂的空间构型最好呈L形⁶见图2。

图2

目前上市的选择性Xa因子抑制剂有利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和Betrixaban等药物图3正处于临床试验⁷。