新型糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂对谷氨酸诱导的小脑颗粒神经细胞毒性的保护作用机制研究文献综述

课题题目：新型糖原合成酶激酶3b（gsk-3b）抑制剂对谷氨酸诱导的小脑颗粒神经细胞毒性的保护作用机制的研究

引言

糖原合酶激酶-3beta;(glycogen synthase kinase 3beta;，GSK-3beta;)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛表达于所有的真核细胞中。其底物众多，参与胰岛素、Wnt/beta;-catenin、NF-kappa;B、Hedgehog 以及 Notch 等多种细胞内信号传导通路，在调控细胞的代谢、分化、增殖、凋亡以及基因表达等方面均起着重要作用。

然而，GSK-3beta; 在肿瘤中的作用研究尚存争议，且结论也不一致。有报道认为GSK-3beta; 是肿瘤抑制因子。在结肠癌细胞中， GSK-3beta; 可通过降解 beta;-catenin 蛋白发挥抑制肿瘤生长的作用。抑制 GSK-3beta; 的活性，可诱导胃癌细胞 COX-2 mRNA和蛋白的表达以及酶活性的升高，从而促进胃癌的发生发展。GSK-3beta; 的突变或表达下调能够促进乳腺肿瘤的发生。因此，拮抗 GSK-3beta; 的活性具有致癌性。另有研究却持完全相反的观点，认为 GSK-3beta; 作为致癌蛋白，抑制 GSK-3beta; 的活性有利于治疗肿瘤。如果用氯化锂、SB216763 和 siRNA 抑制 GSK-3beta; 的活性，可增强前列腺癌细胞株中 TRAIL 诱导的细胞凋亡。GSK-3beta; 通过 NF-kappa;B 的介导促使胰腺癌细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡。Shakoori 等研究表明，GSK-3beta; 的表达和活性的维持是结肠癌细胞生长和生存的必要前提，并且可作为治疗和预防结肠癌的潜在靶点。GSK-3beta; 抑制剂有望成为一类新的治疗肿瘤的分子靶向药物。

在过去的几年中越来越多的研究证实GSK-3b是调节细胞凋亡的重要因子。GSK-3b的活化与神经元凋亡的增加直接相关。同时GSK-3b对细胞的存活起着至关重要的作用，GSK-3b在神经突的形成过程中高度表达，并在CNS的神经元极性建立和神经突形成成熟轴突的过程中其重要的作用。

而谷氨酸是脑内含量最为丰富的兴奋性神经递质。脑内累过多的谷氨酸对神经系统可产生神经毒性效应。实验用谷氨酸诱导的小脑颗粒神经细胞产生神经毒性效应。

实验思路

1GSK-3b抑制剂对小脑颗粒神经细胞预处理

2谷氨酸诱导小脑颗粒细胞产生神经毒性