氟维司群的合成文献综述

（1） 本课题研究的目的和意义：

氟维司群是阿斯利康公司自主研发的新型乳腺癌内分泌治疗药物。是一种新的甾体类抗雌激素新药。自氟维司群自上市以来，因其良好的疗效和较小的副作用，很快成为治疗妇女晚期乳腺癌的主流药物。希望可以通过本课题了解国内外乳腺癌治疗药物的研究进展和氟维司群的背景，了解氟维司群结构和性能上的关系；通过化学合成方法和仪器分析方法等，探讨有关的合成原理及目标化合物的结构确证；通过查阅文献，综合国内外氟维司群的合成工艺，设计一条经济，简便，绿色可行的工艺路线，降低成本，提高收率，转化为实际的工业价值，促进氟维司群在国内市场的开拓和发展。因为到现在为止，该药还主要以进口为主，药品价格昂贵，并且国内市场很大，因此找到一条好的成本低的合成路线，很有实际意义！

（2） 与本课题有关的国内外背景

乳腺癌是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性也会发生乳腺癌。从 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌一直居全球女性恶性肿瘤之首，并以每年 2%的速度递增。其中，欧美国家乳腺癌的发病率尤其更高，我国虽然不是乳腺癌的高发国家，但是发病率的增长速度却高出高发国家 1-2 个百分点。并且近年来，我国乳腺癌发病率明显上升，尤其在大城市。在有些城市，乳腺癌已经跃居女性肿瘤发病的前两位。近年来乳腺癌的发病率出现了年轻化的趋势。调查显示，我国每年有 4 万人死于乳腺癌，成为城市女性的第一杀手，并且我国乳腺癌发病率正在以每年 5%的惊人速度不断增长。如果这一局面得不到有效的控制，5几年以后我国乳腺癌患病率将高于美国，位居全球第一。目前，乳腺癌的治疗方法有手术治疗、放射治疗、内分泌治疗、化学药物治疗、免疫治疗、中医中药治疗等 6 种。相比其它肿瘤，乳腺癌的最大特点在于它的发生与发展和体内雌激素水平及其代谢有关。而内分泌治疗作为乳腺癌规范化治疗的主要手段之一，是所有雌激素、孕激素阳性反应较高的患者必须接受的治疗手段。由于内分泌治疗在雌激素受体（ER）阳性的绝经后乳腺癌中的疗效显著，而且毒副反应较轻、较少，有利于长期治疗，无论在术后辅助治疗，还是在复发转移后解救治疗中都有十分重要的地位。乳腺癌的内分泌治疗分为非药物治疗和药物治疗。非药物治疗较少使用，乳腺癌内分泌治疗药物的主要分类：1.阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得)；2.部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬；3.全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得；4.其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素

芙仕得（氟维司群注射液）是一种新型雌激素受体拮抗剂，治疗对象为已接受抗雌激素药物（如他莫昔芬）但病情仍趋恶化的绝经后妇女。2007年，芙仕得(氟维司群)在美国上市，批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。2010年芙仕得(氟维司群)在我国通过临床，正式在我国上市，并命名商品名为芙仕得。它的主要活性成份为：氟维司群，其化学名称为：7alpha;-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-beta;-二醇其辅料为：乙醇96%，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油 ;是一种无色或黄色的澄明黏稠液体。它是一种全新作用机制的雌激素受体拮抗剂，无受体激动作用，与标准内分泌治疗相比，疗效确切，与目前临床使用广泛的药物他莫昔芬相比，氟维司群和雌激素受体的亲和能力是他莫昔芬的 100 倍，临床研究表明氟维司群抑制肿瘤生长的时间为他莫昔芬的两倍，能更有效的治疗耐他莫昔芬的乳腺癌。氟维司群的副作用远远小于同类药物。它不引起其它同类抗雌激素药物类似的对子宫组织的雌激素样作用以及骨质疏松现象，其中雌激素样作用会引起被治疗的乳腺癌患者子宫内膜癌的发生。临床研究发现，该药不通过血脑屏障，因此不会引起血管收缩等副作用，也未发现骨周转率替代标志的增加。且在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中证明该药具有良好的耐受性。因此它获得了巨大成功已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获得上市批准，其中亚太地区11个国家/地区已上市。

（3） 本课题研究的内容和方法

本课题通过了解比较几种氟维司群的合成路线，设计出来一条更合理 条件更简单 经济效益更好的路线。下面是Pettersson在专利WO:2005077968[34]中介绍的合成方法是以雌二醇为反应的起始原料。其合成路线具体如下：：

而本课题设计了一条收率更高，工艺改良效果明显的路线和方法，反应路线和步骤如下：