G蛋白偶联受体119激动剂的设计合成与生物活性测试文献综述

开题报告内容：

摘要：糖尿病是一种威胁人类健康与生命的疾病。而这当中90%是2型糖尿病，现在迫切需要一种口服药降糖药能够有效地调节人体糖平衡及其体重。GPR119属于G蛋白偶联受体A家族，主要在人体胰腺细胞和胃肠道中表达，成为最近3-5年2型糖尿病药物的靶点。G 蛋白偶联受体119激动剂通过 cAMP 信号转导途径，促进葡萄糖依赖性胰岛素、胰高血糖素样肽-1、抑胃多肽的分泌。根据药物设计原理，通过官能团之间的变换，合成一类GPR119激动剂。

关键词 糖尿病 GRP119激动剂 设计合成

1、GPR119 的生理方面功能

1.1 促进胰岛素的分泌

GPR119偶联的G蛋白为Gs类，对霍乱毒素敏感。当激动剂与受体结合后，Gs 蛋白a 亚基与b、g 亚基解离，并分别介导胞内不同的信号通路^[7]。在转染了GPR119 的RIN-5F 细胞、胰岛瘤细胞HIT-T15以及天然大小鼠胰岛细胞中，GPR119被活化后，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP 水平升高，PKA 活化，引起一系列级联反应，包括离子通道活性改变和胰岛素分泌小泡释放等^[7,8]。葡萄糖代谢使细胞内ATP 浓度增加，ATP 与ADP 的比值升高，促使ATP 依赖性钾离子通道关闭，细胞膜去极化，膜上L 型钙离子通道开启，并进一步触发细胞内钙库释放钙离子，促进含胰岛素的分泌小泡外排。受体激动剂通过cAMP-PKA 途径提高胰岛beta;细胞对葡萄糖的敏感性，刺激分泌血糖依赖性胰岛素。

1.2 促进GLP-1的分泌

组织切片原位杂交实验表明，大鼠回肠以及小鼠结肠中表达GLP-1的内分泌细胞同时也表达GPR119。在内源性表达GPR119的GLUTag细胞株中，GPR119激动剂可以剂量依赖性地引起细胞内cAMP 的增加以及GLP-1 分泌，其EC₅₀ 及药效与Forskolin(佛司可林)基本相同，表明GPR119是GLP-1分泌的重要调节剂^[9,10]。在正常C57BL/6 小鼠急慢性实验中，单独使用GPR119 激动剂可以在短时间(2分钟)内提高血液GLP-1的含量；联合使用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂可以明显增加血液中GLP-1 的浓度，并且使其在长时间(1 小时)内维持在较高的水平^[10,11]。GPR119促进小肠内分泌细胞分泌GLP-1，DPP-IV抑制剂使血中GLP-1 分解速度减缓，通过两者之间的协同作用使得血循环中的GLP-1在长时间内处于活性状态，从而有效地调节了血糖的平衡。

在口服葡萄糖耐受性实验中，小分子GPR119激动剂可以抑制正常和高血糖小鼠血糖的剧烈波动。而当腹腔注射和静脉注射葡萄糖时，GPR119 的这种改善血糖控制的功能有所下降。这表明在口服葡萄糖耐受性实验中，更多的是通过引起GLP-1 以及GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽)的释放来发挥降血糖作用的，而很小部分是通过直接作用于胰岛素beta;细胞引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

1.3 促进GIP的分泌

GIP 是一种由肠内分泌K 细胞所释放的肠肽激素，其主要功能是与胰岛beta; 细胞上的GIP 受体结合来引起葡萄糖依赖性的胰岛素分泌^[12]。通过RT-PCR和原位杂交等实验发现，GPR119不被大小鼠肠内分泌K 细胞表达，但是GPR119 激动剂却能够引起正常C57BL/6 空腹小鼠血中GIP含量的增高，且与血糖浓度呈正相关^[10]，即GPR119 间接调控GIP 的表达与分泌，相关的分子机制目前尚不清楚。