具有抗肿瘤活性的AKT抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1.研究背景

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。虽然已经有一批抗肿瘤药物在临床使用，但这些药物往往存在毒副作用大、易产生耐药等问题[1]，使它们的临床应用受到限制，因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

细胞凋亡的抑制与肿瘤的发生、发展密切相关，同时细胞凋亡的抑制也被认为是肿瘤细胞产生耐药的重要原因之一。围绕细胞凋亡信号通路的研究为抗肿瘤治疗提供了新的思路，也为研制全新抗肿瘤药物提供了新的靶点。

1995年，Akt作为PI3K的下游靶点被发现。目前已知Akt家族有Akt1、Akt2和Akt3三个亚型，具有80%以上的序列同源性[2]，研究发现Akt不同的亚型在结构和功能方面均高度一致，只是在不同的肿瘤中表达的水平有所不同。Akt可直接磷酸化mTOR、Bad和Caspase9蛋白，调节ForkHead转录因子家族和NF-kappa;B，进而控制转录、翻译、代谢、细胞凋亡、血管新生等众多在肿瘤发生发展过程中至关重要的细胞生物学过程。研究还发现在多数肿瘤中存在Akt过度表达或活性失调的现象，Akt异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关，体内和体外药理实验均证明Akt抑制剂可促进肿瘤细胞的程序死亡。因此，Akt作为一个有潜力的抗肿瘤药物靶点而备受关注。

目前正在开展临床研究的Akt抑制剂有派立福新、MK2206和GSK2141795等。派立福新为磷脂酰肌醇类似物（PH-结构域结合抑制剂），对实体瘤和肾脏肿瘤的治疗效果明显且毒性较小，目前正开展治疗晚期难治性大肠癌的III期临床试验；MK2206为2,3-二苯喹喔啉类衍生物（变构抑制剂），目前处于II期临床试验，用于胃癌、乳腺癌等多种癌症的治疗。与PH-结构域结合抑制剂和变构抑制剂一样，ATP竞争性抑制剂的研究同样受到极大的关注，以葛兰素史克公司为代表，已经开展了两个药物GSK690693和GSK2141795的临床研究，GSK690693 对 Akt 亚型有着高度的选择性，也能很有效的抑制CAMK家族的 AMPK 和DAPK，然而，它对 AGC 激酶家族的成员选择性较低，而且由于它可能会引发患者血糖的升高，其I期临床试验已被终止。GSK2141795是口服小分子Akt抑制剂，主要用于实体瘤或淋巴瘤患者。目前针对其安全性、 耐受性、药代动力学性质和药效学的研究正处于I期临床。

上述Akt抑制剂的临床数据证实了该治疗策略的良好选择性及具有提高肿瘤对化疗、放疗敏感性的作用。因此，研制新型Akt抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。同时，在Akt抑制剂的研发过程中，存在药动学性质、对其他激酶（PKA、PKC等）的选择性和毒副作用等需要克服的问题，使得该类抑制剂的研究仍是一项极富挑战性的工作。

2.设计思路

通过分析包括化合物1在内的该系列化合物，发现该类化合物具有以下特征（以化合物1为例进行分析）：分子中存在三个药效团，分别为芳杂环片段、碱性氨基片段和疏水芳环结构。