阿霉素金纳米结合物的药动学研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，[1]对RNA的抑制作用最强，抗癌谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物。

阿霉素药效的充分发挥取决于它在细胞中的浓度，然而在临床长期用药中，多药耐药性阻碍了它达到有效的治疗浓度。多药耐药的产生的最重要机制之一是由细胞膜上的P-糖蛋白通道引起的，P-糖蛋白可以使进入细胞的不同结构和功能的抗癌药物流出细胞。[2,3]因此，阻止药物通过P-糖蛋白流出细胞或者抑制P-糖蛋白表达都可以减少多药耐药性的发生。如今，已有多种运载阿霉素并阻止它被P-糖蛋白泵出的系统，纳米粒子凭借其高效的进入细胞并快速释放药物的能力成为阿霉素理想的转运体。许多研究指出，纳米粒子是通过细胞旁路途径进入细胞，[4,5]而细胞旁路途径不会引起P-糖蛋白的外排。[6,7]

金纳米粒子凭借其容易控制的尺寸和易于在其表面修饰官能基团的优势受到了科研工作者们的广泛关注。[8,9]除此之外，它们的生物相容性和无细胞毒性也让其成为了出色的药物转运载体。[10]修饰过的金纳米粒子具有更加优越的特性，比如说，对肿瘤细胞的选择性以及增加药物在体内的停留时间。表面修饰有聚乙二醇外壳的金纳米粒子可以阻碍其自身被网状内皮系统摄取，从而延长了药物的体内循环时间。[11-16]实体瘤的高通透性和滞留效应使得金纳米粒子优先在肿瘤部位集中。另一方面，有研究指出，金纳米粒子可以作为一种很好的基于纳米表面能量转移过程的荧光供体熄灭剂，使得阿霉素的体内探测成为了可能。近年来，关于阿霉素和金纳米粒子连接的研究获得了科研工作者们的广泛关注。L.Minatietc研究出了一种可以将阿霉素固定在金纳米粒子上的方法。[16]为了实现可控的药物转运，Yan-JuanGu等人研究了一种药物-金纳米复合物，首先用聚乙二醇通过二硫键修饰金纳米，然后在其表面连接阿霉素。[17]AghaZeeshanMirzaandHinaShamshad首次报道了阿霉素可以作为金纳米粒子的表面修饰试剂。[18]

已有研究人员成功地将阿霉素和表面修饰有硫辛酸的金纳米粒子通过pH敏感基团相连，换言之，在中性或者碱性条件下，二者形成稳定的连接，在一个低的pH条件下，连接键很容易断裂并释放出阿霉素和硫辛酸键合的金纳米。这一机制在pH较低的肿瘤细胞中具有很好的应用前景。[19]最后，将亲水性聚合物聚乙二醇1000连接在阿霉素-硫辛酸修饰的金纳米系统的最外边，以增加药物的水溶性和生物稳定性，从而提高它的在体内参与循环的时间。[20,21]阿霉素与表面修饰的金纳米粒子的连接还有很多其它的优点，例如，金纳米很大的比表面积增加了载药量，尺寸小使得纳米级药物转运系统成为了可能。研究人员还通过UV/Vis-NIR,IR，测量zeta电势和热重分析等方法对这一系统进行了表征，并通过对体内体外的抗癌效应稳定性研究确定了这一系统的被动靶向给药效应。

在接下来的课题研究中，我们将借助细胞培养,给药等分析方法，并进行动物实验对阿霉素金纳米结合物的药动学性质进行研究，目的是建立测定阿霉素血浆样品的HPLC分析方法,研究阿霉素金纳米结合物中主要有效成分阿霉素在大鼠体内的药代动力学特征，并与成品制剂进行比较。得出两种制剂优劣的结论，验证其有效性和安全性，对这一新的给药系统进行评价。方法：设置两个平行组大鼠，分别尾静脉注射已上市阿霉素成品制剂与阿霉素金纳米结合物制剂，不同时间点采集血样，用流动相做适当处理，HPLC进样测定。用计算机软件拟合药时曲线，对Cmax,Tmax,Ke,T1/2,AUC,Cl,Vd,MRT,F等药动学参数进行计算分析，这一研究对克服阿霉素的多药耐药性和肿瘤的治疗具有重要意义。

参考文献：

[1]C.Eliasson,A.Lorn,K.V.G.K.Murty,M.Josefson,M.Kall,J.Abrahamsson,K.Abrahamsson.Multivariateevaluationofdoxorubicinsurface-enhancedRamanspectra.[J]SpectrochimicaActaPartA57(2001):1907-1915

[2]AmbudkarSV,DeyS,HrycynaCA,RamachandraM,PastanI,GottesmanMM.Biochemical,cellular,andpharmacologicalaspectsofthemultidrugtransporter.[J]AnnuRevPharmacolToxicol1999,39:361398.

[3]Fletcherj.I,HaberM,HendersonM.J,NorrisM.D.ABC.TransportersinCancer:MoreThanJustDrugEffluxPlumps.[J]Nat.Rev.Cancer,2010,10:147-156.