近红外探针用于肿瘤乏氧成像文献综述

一、课题背景

1. 癌症的诊断与荧光成像

癌症是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一，对各个国家的社会经济发展都会造成极大障碍。并且，由于人口的增长与老龄化，癌症的发病率也在增加，同时，随着经济发展，人类吸烟、肥胖、缺乏运动、以及生育模式的改变，同样加剧了癌症患病率的增长。国际癌症研究机构的 GLOBOCAN 系列报道称，2012 年世界上新发癌症病例数量统计为 1410万例，因癌症死亡的人数统计为 820万人。而目前发展中国家的新发癌症病例和因癌症死亡的人数，分别占全球数量的 57%和 65%。根据国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，我国癌症新发人数持续增长，并且呈年轻化趋势。

近几十年，在癌症诊断及治疗领域的新材料、新技术的开发取得了多方面的进展，使癌症患者死亡率持续降低。但是在高特异性、高灵敏度的癌症超早期靶向诊断、治疗以及实时有效的治疗监测等诸多方面，仍面临巨大的挑战，这将是是癌症治疗领域亟待接解决的关键问题。

在癌症的诊断方面，目前则主要依靠组织活检和影像学检查，活检的临床应用较为普遍，但存在组织损伤问题或缺乏特异性，影像学一般采用核磁共振成像(MRI) 、X 射线 CT等技术，可以实现非侵入诊断但是难以应用于早期癌症的筛查。荧光成像具有非侵入性、高靶向性和高灵敏度的优点，可以实现分子水平的肿瘤诊断，在临床上得到了广泛的应用。

1. 近红外荧光纳米粒子

相比可见光发射的荧光探针，近红外荧光纳米粒子可以在光激发下产生近红外波段的发射光( 650 ～ 1000 nm)，因此可以用作近红外荧光成像探针实现生物体内的实时成像，同时还具有非侵入性，深部组织穿透性，低组织吸收性和高信噪比的优点。近红外荧光纳米粒子主要包括量子点(QDs) 、金纳米簇( Au NCs )、上转化纳米粒子(UCNPs）和荧光染料修饰的纳米粒子等。相比较单一的有机荧光染料，近红外荧光纳米粒子的发射光谱更易调控，而且抗光漂白能力强，荧光寿命强，生物相容性好。同时纳米粒子可以利用肿瘤细胞的高通透性和滞留效应实现肿瘤靶向，也可以修饰靶向分子实现肿瘤靶向。为了提高荧光稳定性和生物相容性，还可以通过蛋白质、脂质体、细胞膜等修饰来制备仿生纳米粒子。因此近红外荧光纳米粒子非常适合应用于肿瘤诊断，在生物医学领域获得了广泛的关注。

1. 要解决的问题

近几年，基于纳米粒子近红外荧光成像在肿瘤的诊断领域取得了很大的进展。近红外荧光纳米粒子的荧光量子产率高，荧光稳定性好，毒性低，信噪比好，而且光学性质更易调控。但是近红外荧光纳米粒子的生物体内代谢机制缺乏研究，也存在生物安全性问题、具有一定毒性等。

且由于近红外荧光检测能避免生物体自发荧光干扰,降低对生物样品的损伤,并能更深地穿透生物组织,从而成为生物检测和生物成像的首选的检测方法之一。而目前所研究的近红外荧光探针中,大多局限于多甲基菁类化合物,而多甲基菁化合物光稳定性存在缺陷,故开发基于新型荧光团的近红外荧光探针具有重要的理论意义及实际应用价值。

目前癌症的诊断方法主要还是CT、MRI等高放射性的成像手段。这些方法虽然能定位肿瘤的位置，但这些方法高放射性对人体有害以及低分辨率不利于机理探索的缺点，都使得我们亟需新的诊断方式来改善现状。

1. 可行性分析
2. 实验室配备有高效液相色谱仪、电子天平、恒温磁力搅拌器、紫外可见分光光度仪、电子显微镜等必备实验仪器。
3. 小分子探针结构简单明确，易于大批量合成等优势，将肿瘤的诊断和治疗功能整合到一个简单的有机小分子中，为小分子药物的开发提供了新策略。
4. 有机小分子探针毒性低，代谢快，能够靶向成像，并且有很的高空间分辨率和灵敏度，可以实现更精确的医学成像，在光学成像方面具有传统材料不可比拟的优势。
5. 借助小分子探针本身的荧光、光热、光声﹑光动力等性质，能够在活体水平实现肿瘤的诊断与治疗过程的一体化，解决了传统小分子探针对肿瘤诊断与治疗过程相对独立的缺点，能够很好地提高诊治效率。
6. 肿瘤在缺氧情况下可裂解偶氮连接基团并释放NIR荧光团（NR-NH2）也可释放药物。 NR-NH2在680 nm附近显示出很强的吸收带，并且在710 nm处有很强的荧光带，可同时进行多光谱光声层析成像与在荷瘤小鼠模型中进行肿瘤缺氧的影像学成像（MSOT）和荧光成像。脂质体包裹有可活化发色团（NR-偶氮），用于检测/成像证明了肿瘤缺氧和抑制肿瘤。
7. 研究方法和内容

首先我们将根据肿瘤细胞在乏氧微环境下一系列的生理特点，计划设计一种能够在人体内进行自我组装的探针，并且该探针与无机碳纳米管相比，具有较好的生物相容性。
而在分子设计好后，应对分子合成路线进行一系列的设计及优化。在合成过程中应做好实验数据记录及整理。

在化合物合成成功后应进行一系列的安全性评估，以确保其能够符合前期设计要求。