BIR2选择性的IAP抑制剂中间体的合成文献综述

一、课题背景

研究IAPs 抑制剂的意义

细胞凋亡（apoptosis）是指为维持内环境稳态，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是细胞生命活动中的一个重要过程，其主要作用是去除老化、受损和不需要的细胞。凋亡机制失调与很多人类疾病有关，通过不同机制逃避凋亡是癌症的重要特征之一，因此很多在细胞凋亡中起重要调控作用的蛋白都是研发抗癌药物的靶点。

细胞凋亡主要有两条通路，一条是内在通路，激活Caspase-9，另一条是外在通路，激活Caspase-8 ，激活的 Caspase-9 和 Caspase-8 可以激活Caspase-3和Caspase-7，从而使它们的靶蛋白降解。Caspases的活性可以被IAPs（inhibitors of apoptosis proteins）抑制，因此 IAPs 是细胞凋亡中的逆向调节剂，是阻止细胞凋亡的最后一道防线。目前人体内共发现了 8 种 IAPs，它们的结构特征是均含有 1-3 个 BIR 结构域。这些 IAPs 中 cIAP1 和 cIAP2 可以阻断Caspase-8 的激活，抑制外在通路，而 XIAP 则可以结合并抑制 Caspase-3、-7 和-9，所以既可以抑制内在通路，也可以抑制外在通路 ，所以XIAP是细胞凋亡的一个重要调节位点。XIAP 有三个 BIR结构域，其中 BIR3 可以与 Caspase-9 结合，而 BIR2 和它之前的肽链则可以与Caspase-3 和-7 结合。cIAP1 和 cIAP2 也各有三个 BIR 结构域，它们的 BIR3 也可以与 Caspase-9 结合，但却不会抑制 Caspase-9 的活性。这三种 IAPs 在多种癌细胞中被过度表达，而且它们的过度表达与癌细胞的增殖和抗药性的产生密切相关，因此与这些 IAPs 结合并阻断它们对 Caspases 激活的抑制作用的小分子IAPs 抑制剂有可能被发展为新型的抗癌药物。

IAPs 抑制剂并不仅仅可以用于新型抗癌药物的研发，最近的研究表明 IAPs抑制剂可以促使被乙肝病毒感染的肝细胞凋亡，因而可以清除乙肝病毒，对潜伏的 HIV 病毒也有清除作用，因此 IAPs 抑制剂不仅可以被用于癌症治疗，也有可能被发展成为新的治疗乙肝和其它病毒感染的药物。

IAPs 抑制剂的研究进展

在人体的IAPs中有均含有1-3个BIR（baculorial IAP repeat）结构域。在XIAP中的BIR3可以和Caspase-9，而 BIR2 和它之前的肽链则可以与Caspase-3 和-7 结合。 cIAP1 和 cIAP2 也各有三个BIR 结构域，它们的 BIR3 也可以与 Caspase-9 结合，但却不会抑制 Caspase-9 的活性。Smac蛋白是线粒体在接受凋亡信号释放的一种蛋白，是一种内源性的IAPs抑制剂，它能够和IAP的BIR结构域相互作用来调控细胞凋亡的过程。

生物学研究表明，smac蛋白是通过N端四肽AVPI与IAPs的BIR结构域相互作用的。与XIAP相互作用时，smac蛋白是以二聚体的形式同时与XIAP中的BIR2和BIR3结构域结合，竞争性地抑制XIAP和Caspase的-3、 -7 和-9的相互作用；而在和 cIAP1 和 cIAP2相互作用时，smac蛋白只和它们的BIR3结合，导致这两种 IAPs 的迅速降解，从而去除它们对 Caspase-8 激活的抑制作用。 生物学研究表明，合成的四肽AVPI与 XIAP 的 BIR3 结构域的结合能力与 Smac 蛋白与 XIAP 的 BIR3 的结合能力相当。这些四肽AVPI可以作为设计小分子IAPs抑制剂的先导化合物。

图1.AVPI 与 BIR2（A）和 BIR3（B）形成的复合物的晶体结构