维帕他韦异构体杂质的合成文献综述

一、课题背景

病毒性肝炎（viral hepatitis）是一个严重的公共卫生问题，全球有约3%的人感染丙肝^[1]，其感染人数是艾滋病人数的10倍以上^[2]，全球每年超过100万人死于病毒性肝炎，据2010年世界卫生组织（WHO）报道，世界范围内约有1.7亿人感染丙肝^[3]，且感染率呈上升趋势。病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的传染病,迄今公认可分为甲（HAV）、乙（HBV）、丙（HCV）、丁（HDV）、戊（HEV）五种型别,其传染性较强、传播途径复杂,发病率高^[4]。而其中丙型肝炎(丙肝)是一种常见的病毒性肝炎,在世界范围内广泛流行,是欧、美、日本等国家导致肝硬化和肝癌的最主要的病因,也是我国输血后肝炎的主要病因^[5]。丙肝病毒于1991年被国际病毒分类与命名委员会归类为 RNA 病毒,黄病毒科,丙型肝炎病毒属。HCV的基因组为单股 RNA 正链,易变异，分为6 个基因型及近百种基因亚型，不同亚型有明显的地域和种族差异，我国以1b型感染最常见。HCV 急性感染后，病毒血症持续6个月仍未清除者转为慢性感染。丙型肝炎慢性化率为50%～85%。感染后20年内，肝硬化发生率为15%～20%。一旦发展成为肝硬化，肝细胞癌(hepatic celluler cancer，HCC) 的年发生率为1%～7%^[6]。以色列贝司医学中心的研究员表示感染丙肝导致患肝衰竭的患者的数量在未来10年里会出现持续性的增长^[7]，因此寻找良好的抗丙肝药物对人类的健康与发展有着很重要的意义。慢性丙型肝炎抗病毒治疗先后经历了干扰素（IFN）单药治疗, 普通IFN与利巴韦林（RBV)联合治疗以及聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)与RBV联合治疗的时代,目前正进入直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)抗病毒治疗的新时代^[8]，DAAs 主要包括NS3/4A 蛋白酶抑制剂、核苷类NS5B聚合酶抑制剂、非核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂^[9]。其中NS5A抑制剂作为发展较快的丙肝病毒非结构蛋白抑制剂，与其他治疗丙肝的药物联用不仅会降低服用药物产生的不良反应，更能提高治疗效果，能很好的抑制体内丙型肝炎病毒的生长，已经成为了治疗丙型肝炎病毒感染的新靶标^[10]。

2016年6月，美国FDA批准了吉利德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）的抗丙肝药物Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir，sof/vel，400mg/100mg)的上市申请，Epclusa是索非布韦（sofosbuvir）和新药维帕他韦（velpatasvir）的固定组分复方，而对于基因2型和3型的HCV感染者，Epclusa还可以选择与利巴韦林联用，可大大降低不良反应^[11]。无论是安全性还是有效性，Epclusa的临床试验数据都表现惊人，表现为患有肝硬化处于失代偿期的丙肝患者和未患有肝硬化或轻度肝硬化的丙肝患者的治疗效果都十分好，只有少数个别病例还可以从血液中检测出丙肝病毒，且用药不良反应较少^[6，12-14]。Epclusa作为首个泛基因型的丙肝鸡尾酒疗法，患者无需特定基因型，简化了丙肝的诊断和治疗，特别是对于较为难治的基因3型丙肝患者^[1]。

维帕他韦作为Epclusa的有效组分之一，属于首次上市，因而受到更多的关注。维帕他韦属于泛基因型NS5A抑制剂，对于丙肝病毒有很强的抑制作用。维帕他韦的中文名是甲基{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基)-2-苯乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异色烯[4,3:6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯，从命名可以看出维帕他韦属于手性药物，拥有6个手性中心，其中位于苯乙酰基上的手性中心容易引入与药物手性相反的异构体杂质，对于维帕他韦的生产有着不良影响，且该杂质尚未被CAS收录，故而具有一定的研究价值。为了确保维帕他韦的药品质量，需要严格控制其异构体在最终产品中的限度^[15]，通过合成与研究维帕他韦异构体的杂质，对于维帕他韦的生产与贮存均具有现实意义。

二、要解决的问题

1.了解合成与研究药物杂质的意义与重要性。

2.熟悉药物杂质尤其是异构体杂质合成的一般流程。

3.设计目标产物维帕他韦异构体杂质的合成与纯化路线。

4.使用分析仪器（如1H-NMR、HPLC、LC-MS）验证产物结构。