以喹啉为母核的新型雄激素受体拮抗剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：

一、研究背景

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。在欧美国家前列腺癌现已成为男性发病率最高的癌症，死亡率仅次于肺癌，居各种癌症的第二位。在我国，随着人口老龄化和饮食结构的变化，前列腺癌发生率有呈逐年上升的趋势。对前列腺癌的治疗包括药物治疗和去势治疗，目前临床使用的前列腺癌治疗药物主要包括以下几类：细胞毒药物、去雄激素类药物；现在临床上经常使用的是经典的传统型雄激素受体拮抗剂有氟他米特、尼鲁米特和比卡鲁胺等。

二、 设计方法及方案

雄激素受体通路与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关。雄激素受体由氮末端转录活性控制区域（NTD）、DNA连接区域（DBD）和碳末端配位连接区域（LBD）组成，处于基态的雄激素受体位于细胞质中并与hsp90伴侣蛋白结合，二氢睾酮（DHT）与雄激素受体结合后使其构象发生改变，雄激素受体随之与hsp90蛋白分离，LBD的组成片段螺旋12易位与螺旋3、4、5形成一个疏水区域AF-2，该区域与NTD末端肽序列FQNLF结合后使雄激素受体环化并形成活化的二聚体结构；二聚体进入细胞核与靶基因的雄激素响应原件（AREs）结合，促进甲状腺激素受体联合蛋白TRAP220与甾体受体的共活化物SRC的生物合成；随后，AF-2区域又与SRC的肽序列LxxLL 结合，所得雄激素受体共活化物复合物在辅助因子的作用下诱导靶基因转录，从而促进正常细胞的生存和癌细胞的增殖。

竞争型雄激素受体拮抗剂通过与雄激素竞争结合受体-配体结合区域发挥拮抗作用，通过对比雄激素DHT、传统雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺和新型雄激素受体拮抗剂BMS-641988、MDV3100我们可以找到雄激素受体拮抗剂的共同特征拮抗剂中包含腈基和三氟甲基取代的苯环结构与DHT中含羰基的六元环相对应；拮抗剂中包含一个含有羰基的中间连接母核，可以是琥珀酰亚胺环或硫代乙内酰脲环，与DHT含羟基的五元环对应；拮抗剂中含有一个末端连接部分，该部分可以是吸电子基取代的苯环或者饱和脂肪链。雄激素受体拮抗剂的结构特点总结，包括左边一个连接有吸电子基团的芳环，中间是一个含有羰基母核结构一般是硫代乙内酰脲环，右边是含有吸电子基团的末端部分。分析MDV3100与突变型雄激素受体分子对接模型显示3位苯环上的氰基与752号精氨酸形成氢键，三氟甲基与缬氨酸靠近有可能形成卤键，末端连接部分与700号亮氨酸和778号丝氨酸靠近。可以发现在877号丙氨酸和880号亮氨酸之间包含一个空腔，而877号氨基酸突变是使传统雄激素受体拮抗剂失活的主要因素，因此与877号氨基酸相互作用对化合物受体拮抗活性影响很大，化合物能占据这个空腔可能会更加适合受体，并且与受体有亲和力。

通过综述文献以及分子对接实验研究我们得出雄激素受体拮抗剂的特征：

1. 雄激素受体拮抗剂中吸电子基团（腈基和三氟甲基）取代的苯环在与受体结合的过程中起到定位基团的作用，其通过与精氨酸752形成氢键，将拮抗剂分子引入配体结合空腔中；

2. 中间连接母核结构为硫代乙内酰脲环有助于增强化合物拮抗活性，环状母核结构较链状中间结构刚性更强，有助于在配体结合空腔中利用空间位阻优势使螺旋12位置变化更明显，从而使AF-2区域无法形成；

3. 末端连接吸电子基团有助于增强化合物的药代动力学性质，该基团的存在也有助于从空间位阻上改变螺旋12的位置，从而增强受体拮抗活性。