扎那米韦吸入粉雾剂在人体肺部雾粒分布的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．研究的目的及意义

扎那米韦(zanamivir，)，化学名为4-胍基-2,4-二脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰基-D-神经氨酸，澳大利亚Biota公司研发，1999年在澳大利亚、美国及英国等地上市，商品名Relenza，用A、B型流感的预防及治疗，也是目前治疗高致病性禽流感(如H5N1亚型病毒导致的禽流感)的有效候选药物之一。20世纪末，随着第一种定量吸入气雾剂及之后的吸入粉雾剂的发明，吸入疗法被认为是主宰未来世界制剂市场的四大新型给药技术之一。扎那米韦以其选择性高、毒性小、活性强、使用剂量小、作用范围广、预防效果好等优点，成为抗禽流感的战略储备药物。扎那米韦经口吸入给药，吸入式制剂是呼吸道疾病局部给药的有效剂型;局部给药，减少用药量和降低药物引起的系统毒性，是一种新的释药技术，经微粉化处理，易分散成颗粒，利于吸入肺部。因此结合其吸入装置，研制扎那米韦粉雾剂，对扎那米韦吸入粉雾剂的雾粒分布进行研究。

二．研究内容

通过查找文献和各种实验来研究载体的选择及其雾粒分布，根据选择的实验方案来探测粉雾剂药效影响和在体内的药物雾化后的雾粒分布情况。

三．研究方法

通过查文献了解目前吸入粉雾剂的生物药剂学研究方法和目前扎那米韦吸入粉雾剂粒子形态、粒径和及其分布。

肺部具有高度有效的防御机制，可有效消除通过气道进入的外来物质，从而维持自身气体交换的作用和自身稳定。肺部生理解剖学结构复杂，即使药物分子可以在人体内进行生物药剂学研究，仍存在药物沉积量不明确的问题。因此，吸入粉雾剂的生物药剂学研究一直是此领域的难点。吸入粉雾剂的研究模型主要有在体模型、离体器官模型和细胞模型。

吸入粉雾剂中普通粒子的形态多为实心球体，低密度粒子主要呈中空状、网络状和蜂窝状，此外还有针状及不规则形态的粒子。扫描电镜是观测粒子形态最直接的方法。利用原子力显微镜，可观察到粒子表面更微细的结构。粒径大小及其分布的测定方法主要为激光衍射法。采用ImageProPlus图像处理软件处理扫描电镜照片，也可间接得到粒子的圆整度、几何粒径及其分布范围等信息。

除粒径之外，细粉的其它粉体学性质，如引湿性、密度、荷电性与形态等对DPI的可吸入性质也具有重要影响。这些因素可影响粉末的分散性和气流顺应性。如随含水量增加，粉粒间毛细管力增大，粉末聚集黏连，不易分散；大粒径、多孔隙的超轻粒子因其较低的密度和多孔结构而具有较好的气流顺应性和体内沉积性能；用亲水性胶态硅胶(中位径D50=16nm)修饰疏水性药物普仑司特(pranlukast)粉末，可降低范德华力和静电力，从而降低颗粒间内聚力并改善喷出细粉的分散性。药物晶形对其沉积性能也有较大影响，如甾体KSR-592从alpha;片晶转变为beta;针晶后，其可吸入细粉部分(fineparticlefraction，FPF)从24.48％提高至27.33％。由于吸入用细粉粒径太小，粉粒间内聚力(包括范德华力、静电力和毛细管力)较强，使粉末的流动性很差，不利于粉末的装填或保证分剂量的含量均匀度；严重的黏连甚至可使粉末喷出后难以再分散成5m以下的粒子，不利于将药物运送至肺部。虽然利用球化技术可使微粉化药物形成松散的聚集体以提高流动性，但如何兼顾聚集体在装填、运输时的强度及其在吸入时的分散性仍是一个难题。