年产120吨化学原料药美罗培南（三水化合物）车间的工程设计文献综述

一、课题背景

美罗培南（meropenem）属于beta;-内酰胺类抗生素，是非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型beta;-内酰胺抗生素，因其具有对beta;-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键（见图）；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta;-内酰胺酶高度的稳定性。对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如肺炎，细菌性脑膜炎及败血症等。

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白（PBPS）。PBPs是参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括转肽酶、羧肽酶、内肽酶。它的正常存在是细菌保持正常形态及功能的必需条件,青霉素等抗生素正是通过与PBPs结合抑制细菌细胞壁的生物合成引起细菌细胞死亡从而发挥杀菌作用。美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染：肺炎（包括院内获得性肺炎）；脑膜炎；败血症；尿路感染；妇科感染。 经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。 美罗培南单用或与其他它抗微生物制剂联合使用可用于治疗复数菌感染。对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。

美罗培南是日本住友制药公司开发的品种，本品1995年1月以Merrem(美平)的商品名上市，由日本住友制药公司和英国阿斯利康制药公司共同销售，2006年的世界销售额达6.04亿美元，在全球畅销处方药中排名第160位。美罗培南2007年的世界销售额为7.73亿美元，较 上年增长28％；2008年前3个季度的销售额为6.8亿美元，较上年同期增长22％。美罗培南在我国开发较早，1998年浙江海正药业公司 就已获得其原料药及注射剂生产批文，商品名为“海正美特”。2001年，深圳海滨制药公司也获准生产美罗培南，商品名为“倍能”。目前，国内市场上的美罗培南主要供应厂商有深圳海滨制药、日本住友制药和浙江海正药业等公司，其中深圳海滨制药公司的美罗培南制剂已经向俄罗斯和越南出口。国内22城市样本医院数据显示，美罗培南的购药金额自2006年超过亚胺培南后，现已成为国内医院购药金额最大的碳青霉烯类抗生素品种，2008年购药金额达3亿元。

二、要解决的关键问题

1、生产制度设计

制定生产班制、装置生产时间及生产计划进度。

2、工艺流程设计

(1) 编制物料及热量平衡计算书；

(2) 绘制带控制点工艺流程图。