年产30吨化学原料药缬沙坦车间的工程设计文献综述

一、课题背景

2018年7月5日，欧洲药品管理局（EMA）声明，将调查浙江华海制药有限公司生产的缬沙坦（Valsartan）原料药。调查原由是因为，在该原料药中发现一种可能致癌的杂质：N-亚硝基二甲胺（NDMA）。EMA表示，将调查这些缬沙坦药物中NDMA的水平，以及对服用它们的患者可能产生的影响，并考虑通过实行相关措施以减少或消除未来在生产缬沙坦原料药中产生的NDMA杂质。作为预防措施，目前也正在考虑其他缬沙坦药物是否会受到影响。

缬沙坦是一款经典的血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，其药理作用是通过使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，同时升高血管紧张素Ⅱ血浆水平，并使还未封闭的AT2受体收到刺激，同时抗衡AT1受体的作用，以产生扩张血管降低血压的效果。 目前公认为这类药物具有降低慢性肾小球肾炎患者的血压水平，减少蛋白尿的量和延缓肾功能进展的肾脏保护作用，肾脏保护作用主要是通过对肾小球血流动力学的特殊调控作用来起作用的。这类药物扩张入球小动脉和出球小动脉，但是对于出球小动脉扩张程度强于入球小动脉，从而可以降低肾小球囊内高压力，高灌注以及高滤过状态，另一方面这类药物还可以通过其非血流动力学的作用，抑制细胞因子减少蛋白尿以及减少细胞外基质的蓄积等作用来起到延缓肾小球硬化的进展以及肾脏保护作用。

在美国，Valsartan是一款用于治疗高血压症、充血性心脏衰竭、后心肌梗塞的药物。2007年《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上曾发布了一篇研究报告，声称对于治疗与预防阿尔茨海默病，缬沙坦具有一定的效果，尽管这项研究只处于实验室阶段。此外，糖耐量受损的患者通过服用缬沙坦，也可降低Ⅱ型糖尿病的发病率。 但是，绝对风险降低很有限。 缬沙坦于1997年6月由瑞士诺华（Norvaties）公司上市销售，商品名代文，2012年9月专利到期，多年来，代文一直是诺华旗下最畅销的药品。2010年，代文的全球销售额创纪录达到60.5亿美元。之后，针对这款重磅产品，国内的制药企业的仿制之路随即开始，如海南皇隆的易达乐、海南澳美华制药的怡方、乐普药业的星复康等。

二、要解决的关键问题

1、生产制度设计

制定生产班制、装置生产时间及生产计划进度。

2、工艺流程设计

(1) 编制物料及热量平衡计算书；

(2) 绘制带控制点工艺流程图。