化学原料药卡比多巴车间设计（150t)文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

1.1 帕金森（PD）病的概述

1817年，英国医生JamesParkinson发表了一本名为《An Essay on the Shaking Palsy》的小册子,首次详细描述了继阿尔海默茨病之后的第二普遍的年龄相关的神经退行性疾病，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。继Parkinson之后,现代神经病学的奠基人JeanMartinCharcot对震颤麻痹做了深入细致的观察和研究后,提议将Parkinson定义的这种疾病命名为帕金森病。然而近一个世纪过后的1913年,FW.Lewy发现:在病人的脑黑质细胞内有一个奇特的内含物——即是后来的Lewy体。20世纪50年代发现PD的病理特点是黑质神经元的损伤。瑞典科学家ArvidCarlsson在哺乳动物大脑中发现多巴胺(DA)的存在,并由此获得了2000年的诺贝尔医学/生理学奖。

但是PD的病因却一直不清楚,直到70年代末期,MPTP的发现才为PD的研究树立了一个新的里程碑,使得PD病因研究集中至细胞功能性缺失,包括氧化压力、线粒体呼吸链损伤和非正常蛋白质的积聚。帕金森病多发生于中年以上原因不明的黑质和黑质纹状体通路变性疾病，好发50~60岁之间,男性多于女性。帕金森突出的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。其起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。它的的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以125I-beta;-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示DAT数量减少，在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低，可支持诊断。但此项检查费用较贵，尚未常规开展。

1.2 卡比多巴

卡比多巴是美国Merk公司创制和开发的一种较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。用于帕金森综合征的治疗，具有良好疗效。卡比多巴不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1:10或1:4比例配伍制成复方制剂，用于帕金森病和帕金森综合征。

该品为类白色绒毛状结晶；几乎无臭。该品在水或甲醇中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在稀盐酸中易溶。比旋度：取该品，精密称定，加三氯化铝溶液（取三氯化铝40g，加水溶解并稀释至60ml，摇匀，如显色，加活性炭0.5g，搅拌10分钟，滤过，用10%氢氧化钠溶液调至pH为1.5，即得）适量，置热水浴中振摇使溶解，取出，放冷，加三氯化铝溶液制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，比旋度应为 -20.0°至-23.5°。吸收系数：取该品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含50mu;g的溶液，照分光光度法，在281plusmn;2nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1% 1cm）为117～129。

1. 要解决的问题

1.查阅并寻找一条合适的卡比多巴的合成工艺路线，以解决传统工艺中以氰化物或者自然原料为提取物等缺点。

2.寻找合适的设备和操作条件，按照所选择的路线进行卡比多巴的合成，实现绿色化学等要求。