化学原料药卡比多巴车间设计（50t)文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题背景

1817年英国医生James Parkinson 首先对帕金森病进行了详细的描述，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。一般的辅助检查多无异常改变。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段虽然只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。PD患者的预期寿命与普通人群无显著差异。

帕金森病的确切病因至今未明。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

帕金森突出的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。其起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。它的的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以125I-beta;-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示DAT数量减少，在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低，可支持诊断。但此项检查费用较贵，尚未常规开展。

卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂，用于帕金森病和帕金森综合征。

该品为类白色绒毛状结晶；几乎无臭。该品在水或甲醇中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在稀盐酸中易溶。比旋度：取该品，精密称定，加三氯化铝溶液（取三氯化铝40g，加水溶解并稀释至60ml，摇匀，如显色，加活性炭0.5g，搅拌10分钟，滤过，用10%氢氧化钠溶液调至pH为1.5，即得）适量，置热水浴中振摇使溶解，取出，放冷，加三氯化铝溶液制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，比旋度应为 -20.0°至-23.5°。吸收系数：取该品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含50mu;g的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在281plusmn;2nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1% 1cm）为117～129。

多巴脱羧酶是氨基酸脱羧酶的一种。是催化多巴脱羧产生多巴胺（即羟基铬胺）反应的酶。见于动物的肾和肝脏，特别是在土拨鼠和兔的肾脏中最多。这种酶不仅对多巴有特异性，而且对苯丙氨酸的邻位和间位上具有OH基的衍生物也具有作用，只不过作用速度稍慢。通过加吡哆醛磷酸，活性可增强，像羟胺的那种乙醛试剂可抑制其活性。最适pH为6.8，具有活性的pH范围比较狭窄。多巴脱羧酶又称色氨酸脱羧酶，可通过催化L-3，4-二羟基苯丙氨酸和L-5-羟色氨酸脱羧合成具有重要生理活性的神经递质多巴胺和5-羟色胺；同时还可催化部分芳香氨基酸脱羧生成对应的生物胺。脑内5-羟色胺含量降低将导致抑郁、焦虑等常见心境障碍；黑质和纹状体病变致使多巴胺合成减少还可导致帕金森症发生。由于血脑屏障的存在，血液中的5-羟色胺和多巴胺很难进入大脑。由于AAD在神经系统和肾脏中活性较高，外周AAD抑制剂如卡比多巴能够有效降低色氨酸、L-多巴在外周组织中脱羧降解率，临床上目前被用于治疗帕金森症和缓解外周生物胺含量较高导致的不良症状。

1. 要解决的问题
2. 抗胆碱能药，是早于左旋多巴等治疗帕金森病药的药物，但因临床用药无M受体亚型选择性，毒性作用多见，致使其临床研究滞后。
3. 金刚烷胺多用于60岁以下的病人，主要减轻静止性震颤，对肌肉强直作用较小，副作用是口干、失眠、有时发生幻觉。
4. 左旋多巴主要是补充脑内多巴胺，主要副作用是胃肠道不适、恶心、食欲不振等，肝肾功能不全者慎用，明显功能不全者禁用
5. 单胺氧化酶B抑制剂，阻断氧化应激反应，减少自由基，缓解神经原变形。第一代和第二代抑制剂在应用于临床时易引起心血管等疾病，因此已被弃用。近年来学者们试图研发出第三代抑制剂，即可逆、选择性高的单胺氧化酶抑制剂

三、可行性分析

1. 治疗帕金森精神病的药物已经不少，几乎都是减轻症状，临床上较困难的是治疗过程中出现的副作用。
2. 卡比多巴为强效的多巴脱羧酶抑制剂，因其不能透过血脑屏障进入脑内，所以与左旋多巴合用阻止血中多巴转变成多巴胺，使更多多巴进入脑内脱羧为多巴胺，并且降低了其外周副作用。与左旋多巴配伍得到的信尼麦是目前治疗帕金森病的首选药物。
3. 研究方法和内容

研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。

用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。