靶向细胞核的氧化硅交联的聚合物胶束文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

近年来，随着分子生物学等学科的不断发展，基因治疗（gene therapy）也成为治疗获得性疾病和遗传性疾病的一种有效技术。基因治疗是指通过分子生物学方法，先选择、获取目标基因以及靶点细胞，进一步利用适宜基因载体将正常或有治疗作用的基因导入靶细胞，以纠正或补偿因缺陷或异常基因引起的疾病，从而达到治疗效果。为了实现基因治疗，关键在于选择适宜的基因载体。基因载体主要分为病毒载体和非病毒载体。目前，临床试验中病毒载体的优势在于基因转移效率较高，但是仍存在一些局限性如免疫原性强、细胞毒性较大等。非病毒载体虽然转染效率较低，但具有成本低、制备简单、安全性高、可修饰等优点，也越来越多地被用于基因治疗。

纳米材料作为一种多功能材料，在材料、生物、以及医学等领域都有巨大的发展前景。另外，作为当今医学界研究的热点，纳米材料已被广泛应用于药物传输系统的构建。传统胶束纳米粒子因其稳定性差及负载效率低等因素应用受到限制。近年来，聚合物胶束因其具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定、在体内具有长循环特征、能够将药物靶向到肿瘤等组织等优点，引起了研究者们的广泛关注。聚合物胶束在药物载体领域具有广泛的应用前景。然而，常规的聚合物胶束（特指未经过交联的聚合物胶束）有时在外界条件发生变化时（如浓度、温度、离子强度和pH值的变化），会自发解聚，导致药物在达到病变部位前过早释放，降低了药物的利用率。这一弊端严重阻碍了聚合物胶束在载药方面的应用。研究人员尝试利用多种方法交联常规聚合物胶束，以得到稳定性较好的交联聚合物胶束，也已取得很多成果，其中，核交联胶束（CCL）和壳交联胶束（SCL）是两类典型代表。所谓交联聚合物胶束是一种集胶束、微凝胶、纳米粒子和树枝状聚合物特性于一体的新型材料。它在药物传递、可控释放，乳化，代谢物的隔离和环境污染物的包裹等方面发挥着重要的作用。本实验将合成不同粒径的氧化硅交联的聚合物胶束，开发其作为非病毒基因载体的应用。

核膜是聚合物介导细胞内基因转运的主要障碍之一。有研究表明，糖皮质激素受体与其配体糖皮质激素结合时，可使核孔扩张至60 nm，并进入细胞核，形成核定位序列。这表明糖皮质激素可能促进了DNA进入细胞核的转运。本实验拟将长效类糖皮质激素地塞米松修饰到氧化硅交联的聚合物胶束上，并初步研究纳米胶束的粒径与入核效率间的关系。

图1 地塞米松结构式

地塞米松（结构式如图1）是一种人工合成的肾上腺皮质激素，属于长效类糖皮质激素类药物。分子式，分子量392.416，地塞米松具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，可用于治疗多种症状，包含风湿性疾病，某些皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、义膜性喉炎、脑水肿，也可与抗生素合并用于结核病患者。地塞米松易自消化道吸收，也可经皮吸收，肌内注射地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松后分别于1 h和8 h后达到血浓度峰值。血浆蛋白结合率低于其他皮质激素类药物，约为77%，易于透过胎盘而几乎未灭活。地塞米松生物半衰期约190min，组织半衰期约为3天，65%以上的药物在24 h内从尿液中排出，主要为非活性代谢产物。

有报道称，地塞米松作为纳米材料表面修饰的配体，可诱导材料进入细胞核。Chen等以低分子量的聚乙烯亚胺(PEI)为还原剂，构建了一种带有核靶向地塞米松(Dex)的夹心型层状聚乙烯亚胺(PEI)包覆金纳米复合外壳，即Au-PEI/DNA/PEI-Dex纳米复合物，用于DNA传递系统。实验结果表明，以细胞核为靶点的Au-PEI/DNA/PEI-Dex三元复合物具有良好的基因传递潜力。Xiong等进行了双配体修饰的中孔氧化硅纳米粒作为肿瘤细胞靶向药物载体的研究，实验结果表明细胞靶向配体叶酸和细胞核靶向配体地塞米松可以很容易地连接到40nm的中孔氧化硅纳米颗粒上，证明了这两个靶向基因可以协同工作，利用MSN实现细胞核顺序靶向。本项目指导教师之前通过聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物和二氧化硅前驱体之间的自组装制备了超小型氧化硅交联聚合物胶束(Sdots)。体外和体内实验都证明了这些Sdots作为易于清除的药物载体的优越性。此外，还研究开发了一种中空结构的聚合物/二氧化硅纳米杂化材料(HPSN)作为纳米载体，通过增强渗透和保留作用，将抗癌药物紫杉醇和光热剂酞菁钯同时传递给肿瘤细胞，为肿瘤的综合治疗提供了一种高效的方法。在以上实验中，溶胀剂的种类和加入量被证实可以调控所得材料的粒径。本实验拟合成不同粒径的氧化硅交联聚合物胶束作为模型材料，并在今后的工作中对其修饰糖皮质激素配体，初步研究其入核效率与粒径之间的关系。

二、预期目标