选择性ROS1抑制剂的设计，合成和生物活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1、前言

1.1课题背景

原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 tyrosine kinase, ROS1）融合基因作为新的肺癌驱动基因于2007首次在肺腺癌患者组织中发现。ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，主要存在于肺腺癌中。由于ROS1与ALK的激酶活性区域有70%的相似性，美国FDA基于临床研究数据于2016年3月11日批准将ALK抑制剂克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者，也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。因此，ROS1作为新的肺癌驱动基因，已经成为一个明确的肺癌治疗性靶点。

1.2 ROS1自身结构

ROS1是20世纪80年代发现的鸡肉瘤RNA肿瘤病毒的致癌基因产物。在对病毒致癌基因和细胞原癌基因进行鉴定后，1981年，Birchmeier等人报道了人类ROS1原癌基因的第一个全长序列，该序列来源于从人胶质母细胞瘤细胞中分离的cDNA。

ROS1基因编码一种受体蛋白酪氨酸激酶，它由2347个氨基酸残基组成，是这个酶受体家族中最大的成员。ROS1与ALK、LTK、胰岛素受体家族相关。ROS1包含27个氨基酸残基的信号序列，1832个残基的胞外结构域，23个残基的跨膜结构域，465个残基的胞内结构域。细胞内结构域包括62个残基的近膜段(JM)、278个残基的蛋白激酶结构域和125个残基的c端尾。细胞外结构域包含9个类似纤连蛋白iii的结构域，每个结构域包含约90个氨基酸残基，3个约250个残基的螺旋结构域包含YWTD序列。

1.3 ROS1作用机制

Lemmon和Schlessinger回顾了几种受体酪氨酸蛋白激酶活化的机制，这些机制中的每一种都涉及配体诱导的受体二聚体形成和随后的蛋白激酶活化，或者它涉及配体诱导的预形成二聚体的激活。在激活之后，一个成员的催产素催化受体配偶体的激活区段酪氨酸残基的磷酸化以及其他蛋白质-酪氨酸的磷酸化，其产生信号转导蛋白的对接位点。由于缺乏任何已知的刺激配体，我们对ROS1生理机制的了解是零。 尽管几种ROS1融合蛋白的氨基末端区段含有具有二聚化倾向的卷曲螺旋区域，但是其他一些区域缺乏这种二聚化结构域。因此，负责活化ROS1和ROS1融合蛋白的机制目前尚不清楚，并且代表了一个潜在的富有成效的研究领域。

1.4用于治疗ROS1 肺癌的批准药物和临床试验药物