苯磺酸氨氯地平的质量研究文献综述

开题报告内容：苯磺酸氨氯地平的杂质研究及含量测定

课题性质：应用课题

背景介绍

高血压病是多种因素引发的常见、慢性疾病。大量的临床研究表明,长期持续高血压引起多种并发症,如脑卒中、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、肾衰竭等,而且还可引起冠状动脉硬化和心脏肥大,进而发展成为心肌缺血、心绞痛和心肌梗死等,严重危害着人类的健康。钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blocker,CCB)是目前临床效果最佳的降压药物之一,其代表药物氨氯地平的降压疗效已获得国内外研究的充分肯定,且在临床广泛应用。【1】

药品介绍

苯磺酸氨氯地平是由辉瑞公司研发的新一代二氢毗啶类钙拮抗，主要用于治疗高血压和心绞痛，因其疗效显著、作用持久、副作用低，很快在临床广泛应用。苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate),商品名为络活喜(Norvasc),化学名为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-3-乙氧羰基-4-(2-氯苯基-5-甲氧羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐[1],分子式为C20H25N2O5ClC6H6O3S，分子量为567.1Da。【2】

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞【3】。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对苯磺酸氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，苯磺酸氨氯地平通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压 【4】。减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛【5】。目前该产品国内临床应用广泛，需求量大，已有几十家原料药以及制剂产品上市，由于专利早已过期，苯磺酸氨氯地平的合成路线大多大同小异，合成工艺过程中引入的工艺杂质也基本相同。现苯磺酸氨氯地平中可能的已知杂质有8种（杂质A、B、C、D、E、F、G、H）【6】，其质量标准收载于《美国药典》、《欧洲药典》以及国内转正标准中。由于无法在同一色谱条件下对八种杂质同时进行定性定量分析，本方案采用高效液相色谱法（HPLC）对其中的五种有关物质进行检查及对苯磺酸氨氯地平进行含量测定。其中五种杂质分别为杂质A（环合物杂质），杂质D（氧化杂质），杂质E（双乙酯杂质），杂质F（双甲酯杂质）以及苯磺酸异丙酯。

拟研究或解决的问题
1.熟悉苯磺酸氨氯地平质量研究的 一般流程。
2.对采用的方法进行详细的方法学研究。
3.建立苯磺酸氨氯地平有关物质和含量的分析方法。
4.用建立的方法对本品进行稳定性研究。