靶向结肠药物制剂的设计及小鼠体内评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性炎症性肠病，其病变部位主要是乙状结肠、结肠黏膜和黏膜下层， 主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状。溃疡性结肠炎的发病原因及致病机制至今尚未明确，且其具有病程长、易复发、难愈、易癌变等特点, 现已被WHO列为现代疑难病症之一。UC在全球的高发区是北美和欧洲，但在最近的几十年，亚洲UC的发病率呈明显增加的趋势，我国的发病率也呈逐年上升的趋势。 UC 的治疗药物不断发展，目前有传统药物氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，新型制剂中医中药、生物制剂、微生态制剂、细胞疗法。由于还缺乏针对性治疗措施,糖皮质激素类(glucocorticoid hormones, GCS)至今仍为治疗UC的经典用药之一, 控制发作效果尤为显著,特别是针对中、重度和活动期U C。目前在临床上采用的糖皮质激素主要有泼尼松、氢化可的松和琥珀酸钠氢化可的松等，新型激素有布地奈德等。传统GCS药物的常见剂型有注射剂、片剂等。其中，注射剂具有有效降低用药频次、延长药物作用时间和提高疗效的特点，然而，注射剂一般要在医师指导下才可以使用，不如口服给药方便、安全，因此难以替代口服用药。普通制剂口服后,有些药物在到达结肠或直肠前就会被吸收或降解,因此人们采用直肠给药(栓剂或灌肠)将药物直接给到结肠或直肠达到治疗目的。但直肠给药有很多缺陷,如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠分布不均匀,个体差异大,药物作用仅限于直肠和乙状结肠,到达不了横结肠和升结肠,并增加了病人的痛苦和医务人员的负担。而栓剂的缺陷是只能用于直肠的治疗全身治疗,无法达到结肠靶向给药的目的。于是,从20世记80年代以来,一种新型的定位给药系统一口服结肠定位给药系统开始发展起来,到了90年代,这种给药系统受到越来越来广泛的关注。口服结肠定位给药系统（oral colon-specific drug deliverysystem，OCDDS）是通过口服给药，在结肠定位释放药物的一类制剂。OCDDS 通过药物传递技术，使药物口服后，在上消化道不释放，到达人体回盲肠部后，开始崩解或溶出，利用结肠给药系统可直接将药物送到病变部位，提高局部药物浓度，增加疗效；减小药物剂量，避免首过效应；而且结肠定位给药使药物释放时间与患者发病时间相符，减少了患者服药的麻烦和痛苦，提高其顺应性，达到有效治疗的目的。结肠靶向给药系统的设计原理基于结肠的生理学特点。结肠的生理学特点包括:① 结肠中有特殊菌落产生的酶，可酶解含偶氮化合物、多糖类物质的释药系统。② 结肠液pH值最高，可达7.6～7.8 或更高，而胃液的ph值最低:空腹时1.5～2.0,饱腹时2.0 ～5.0，其余肠液的pH居中。③ 空腹时药物经消化道转运的时间，从胃排空约3 h，经十二指肠、小肠到达结肠约12h以上。这3点也是设计结肠靶向制剂的基础。根据胃肠道和结肠特有的生理特点以及载体特性，OCDDS 可分为 8 大类:前体药物型、pH 依赖型、时间依赖型、菌群/酶触发型、压力控制型、生物黏附型、复合型和特异性结肠靶向给药系统。国内研究剂型主要有包衣片、胶囊、微丸、微球、微囊等。为控制药物不在胃肠道上端释放，而在到达盲肠或结肠后释放在结肠起局部或全身治疗作用，包衣片、胶囊、微丸一般都采用肠溶材料尤特奇(Eudragit L) 包衣手段，合适的材料、用量及包衣增重是制备的关键。微球、微囊的制备也主要依赖肠溶性材料醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸树脂等实现结肠定位。本文探索用MS9包裹氢化可的松制成的脂质体治疗UC的效果。

1. 要解决的问题

氢化可的松是否准确释放在结肠，在胃和小肠有没有泄漏。该脂质体的疗效是否比氢化可的松的疗效好。包埋材料对溃疡性结肠炎有没有疗效。

1. 可行性分析

查文献可知氢化可的松治疗UC疗效不错，因此本研究可行。

1. 研究方法和内容

研究方法：建立小鼠模型，采用对照实验，根据小鼠的体内评价来确定脂质体的疗效。研究内容：脂质体的制备，采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导急性小鼠结肠炎模型后对小鼠的体重、粪便形状、便血程度等进行DAI（疾病活性指数）评分、结肠组织的病理病变情况进行大体评分、对结肠组织的病理切片进行组织学评分、检测血清和组织中与炎症相关及肠道病变的标志物MPO。

1. 工作计划

2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月18日—5月10日：完成对建模小鼠的DAI评分等工作。

5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。

5月21日—6月03日：完成毕业论文的评阅与修改工作。